除癌细胞唾液酸或成抗癌新疗法

我们正在有效地重新布线癌细胞,以实现我们选择的结果,神经生物学和生物工程副教授Michael Lin博士说。我们一直在寻找一种方法来杀死癌细胞而不是正常细胞。癌细胞来自错误信号,使它们不适当地生长,因此我们已经入侵癌细胞,将这些错误信号重定向到有用的信号。

第一作者Hokyung Chung博士和她的同事设计了一种合成蛋白质,由两种天然蛋白质融合在一起——其中包含一种能与活性ErbB受体结合天然蛋白质,另一种能分裂特定氨基酸序列的天然蛋白质。然后,他们设计了第二种蛋白质,这种蛋白质与细胞膜的内表面结合,并包含一个可定制的“货物”序列,可以在细胞内执行特定的动作。当第一个蛋白与活跃的ErbB受体结合时,它会切断第二个蛋白并将货物释放到细胞内部。

bf386.com ,贝尔托西领导的研究小组通过实验证明,去除癌细胞表面唾液酸,可以增加先天免疫系统辨认和攻击癌细胞的可能性。

Chung和她的同事设计了一种合成蛋白质,由两种融合在一起的天然蛋白质组成 - 一种与活性ErbB受体结合,另一种与特定氨基酸序列切割。然后,他们设计了第二种蛋白质,该蛋白质与细胞膜的内表面结合,并含有可定制的货物序列,可以在细胞中进行特定的作用。当第一种蛋白质与活性ErbB受体结合时,它会切割第二种蛋白质并将货物释放到细胞内部。

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领导这项研究的斯坦福大学化学教授卡罗琳·贝尔托西认为,这是一种全新维度的癌症免疫疗法,可能也是首个涉及癌细胞表面多糖包被的疗法。

研究人员发现,卡铂和紫杉醇的传统化疗方案不加选择地杀死所有细胞。ErbB途径抑制剂对细胞活力的影响各不相同,并且与ErbB途径活性水平无法可靠地相关。只有RASER特异性地杀死了ErbB通路过度活跃的细胞,同时保留了ErbB活性正常的细胞。

尽管RASER仅限于实验室培养的细胞,但Michael Z. Lin博士仍乐观地认为,这一实验成果可能会带来一种新型的癌症治疗方法,合成生物学方法应用于解决一些紧迫的人类健康问题终于变得切实可行。

多糖包被又称细胞被,是由碳水化合物形成的覆盖在细胞质膜表面的保护层,其主要成分是糖。科学家此前已知,如果癌细胞表面存在某些糖,免疫疗法不大可能取得好效果。一些研究多糖包被的实验室发现,癌细胞表面一种名为唾液酸的单糖是表明先天免疫系统对可疑肿瘤“视而不见”的信号。

斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项研究表明,合成蛋白质可以识别过度活跃的生物通路,可以杀死癌细胞,同时保护健康的同龄人。

RASER作用于癌症细胞中的激光

贝尔托西说,上述研究只是以乳腺癌为例,但去除唾液酸的化学工具也可以用于多种细胞和不同糖类。

  • 一种叫做ErbB受体的受体家族 - 通常会驱动脑癌,肺癌和乳腺癌的发生。例如,HER2是赫赛汀在乳腺癌中的靶标。

[1] A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release

赫赛汀是一种抗体,可与HER2结合,激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞杀死肿瘤。但是赫赛汀也可能疗效不佳,尤其是在HER2蛋白表达不够、癌细胞表面存在唾液酸的情况下。

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只对癌细胞下手

这项成果发表在新一期美国《国家科学院学报》上。

许多癌症依赖于一系列信号,这些信号来源于跨越细胞膜的称为受体的蛋白质。这些信号级联或途径被健康细胞用于响应外部线索而生长,例如在发育期间或从损伤中恢复时。然而,这些受体蛋白通常在癌细胞中突变或过表达,使受体蛋白始终开启,为细胞提供恒定,无根据的生长信号。研究人员专注于两种受体,即EGFR和HER2受体

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非特异性癌症免疫疗法通过激活人体先天免疫系统来摧毁癌细胞,但在治疗中的效果因人而异。美国斯坦福大学研究人员最新发现,通过去除乳腺癌细胞表面的某些糖,可以提高现有非特异性癌症免疫疗法的有效性。这一发现为癌症治疗提供了新途径。

许多常见的抗癌药物,包括赫赛汀,通过阻断由受体激活引发的级联信号起作用。然而不幸的是,这些药物无法区分癌细胞,其中通路始终被激活,而健康细胞则照常开展业务。这就是林和他的团队进来的地方。

参考资料:

研究人员选取表面表达不同数量人表皮生长因子受体-2蛋白的乳腺癌细胞进行研究。大多数乳腺癌细胞会表达一定数量的HER2蛋白,HER2过度表达的患者通常可接受靶向药物赫赛汀的治疗。

只杀死过度活跃的细胞

Hokyung Chung博士 图片来源:Salk Kaech lab

研究人员使赫赛汀抗体携带一种被称为“化学割草机”的化学工具,一旦赫赛汀与癌细胞表面HER2蛋白结合时,“化学割草机”就会去除邻近的唾液酸。他们发现,这会导致赫赛汀激活免疫细胞杀死癌细胞的可能性大为提高,尤其是在癌细胞表面HER2蛋白表达较少而糖表达较高的情况下。