免疫疗法使肿瘤对铁依赖性细胞死亡敏感

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原标题:重磅级文章共同聚焦癌症免疫疗法治疗效果

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新发现表明,杀死癌细胞的意外途径可能使最热门的癌症治疗 - 免疫疗法 - 更有效。

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约翰霍普金斯大学研究人员开发的一种化合物,可以阻止谷氨酰胺代谢,从而减慢肿瘤的生长,改变肿瘤的微环境,并促进持久性和高活性抗肿瘤T细胞的产生。

Ferroptosis是一种非凋亡形式的程序性细胞死亡,由癌症中的氧化应激,植物的热应激和出血性中风引发。铁死亡有助于几种肿瘤抑制因子如p53,BAP1和富马酸酶的抗肿瘤功能。与直觉相反,间充质癌细胞

密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员研究了一种鲜为人知的细胞死亡类型,称为铁上睑下垂。他们发现在肿瘤细胞中发生了铁上睑下垂,并在癌症免疫中发挥作用,这表明该途径可能会改善免疫治疗。该研究发表在Nature上。

癌症免疫疗法已经有30多年历史了,这种疗法直接针对机体免疫系统,利用患者自身的抵抗力来杀灭肿瘤细胞达到抵御癌症的目的,是近年来肿瘤治疗的一个新方向,也是当前癌症研究领域中的热点之一。目前,很多研究人员非常关注癌症免疫疗法到底是否真的能够发挥预期疗效,有效帮助治疗癌症患者,本文中谷君盘点了近期和癌症免疫疗法治疗效果相关的研究成果,分享给大家,与大家一起学习!

设计该药物是谷氨酰胺拮抗剂DON的前药版本,以使该药物的活性形式在肿瘤内起作用。从理论上讲,该化合物可用于多种癌症类型,医学博士Jonathan Powell说。,该副主任彭博〜金梅尔研究所的癌症免疫治疗在约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心由于谷氨酰胺在促进必要的巨大肿瘤的生长代谢中的关键作用,以及同事。

  • 必发网站入口 ,易于转移,并且通常对各种治疗具有抗性 - 对于铁死亡非常敏感。为什么会这样,让人感到疑惑不解。2019年7月24日,第四军医大学/空军医科大学陈志南及美国纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军共同通讯在Nature 在线发表题为“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”的研究论文,该研究证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号在决定铁死亡中的作用,并且还表明NF2-YAP信号传导中的恶性突变可以预测癌细胞对未来诱导铁死亡的疗法的反应性。

之前已经确定了Ferroptosis,但不知道它与癌细胞死亡或免疫细胞有关。这将为科学家探索开辟一扇巨大的窗口,密歇根大学的Charles B. de Nancrede外科学,免疫学,生物学和病理学教授,医学博士,博士,医学博士邹卫平说。

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他们的研究于11月7日在线发表在《科学》杂志上,揭示了为癌细胞和效应T细胞提供燃料的代谢途径的惊人差异,这些途径以前被认为非常相似。鲍威尔说,这些差异可以作为治疗癌症的代谢检查点。

另外,2019年5月2日,威尔康奈尔医学院Burke神经学研究所Rajiv R. Ratan团队在Cell 在线发表题为“Selenium Drives a Transcriptional Adaptive Program to Block Ferroptosis and Treat Stroke”的研究论文,该研究发现神经元通过诱导硒蛋白对ferroptotic刺激作出反应。硒通过转录因子TFAP2c和Sp1的协同激活来增强该转录程序中的GPX4和其他基因,以保护神经元。值得注意的是,单次剂量的Se被输送到大脑中驱动抗氧化剂GPX4表达,保护神经元,并改善出血性中风的行为。总体而言,该研究描述了Se在体外和体内控制细胞死亡的新型转录调节模式,具有潜在的广泛营养和治疗意义。

研究人员与开曼化学的研究人员合作,发现当免疫疗法使免疫T细胞升高时,它会增强肿瘤细胞中的氧化脂质,导致细胞凋亡。基于对小鼠和人类癌细胞的研究,增加的ferroptosis使免疫疗法治疗更有效地杀死癌症。

Neoplasia:“益生菌”促进癌症免疫疗法治疗效果

他说:通过靶向谷氨酰胺代谢,我们不仅能够抑制肿瘤的生长并改变肿瘤的微环境,而且还能以显着增强癌症免疫疗法的方式改变T细胞。

2019年5月1日,密歇根大学医学院邹伟平团队在Nature 在线发表题为“CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”的研究论文,该研究显示免疫疗法激活的CD8 + T细胞增强肿瘤细胞中的特异性脂质过氧化,并且增加的ferroptosis有助于免疫疗法的抗肿瘤功效。从机制上讲,从CD8 + T细胞释放的干扰素γ下调SLC3A2和SLC7A11的表达,损害肿瘤细胞对胱氨酸的摄取,并因此促进肿瘤细胞脂质过氧化和ferroptosis。总而言之,T细胞促进的肿瘤ferroptosis是一种抗肿瘤机制,并且与检查点阻断相结合靶向该途径是一种潜在的治疗方法;

细胞死亡

DOI:10.1016/j.neo.2017.08.004

鲍威尔说,尽管谷氨酰胺代谢是人体所有细胞的组成部分,但DON前药选择性地靶向肿瘤细胞,因为它们是谷氨酰胺最强的。新陈代谢疗法中正在出现的东西-对我来说,这就是为什么它是如此令人兴奋-是像我们这样的疗法具有选择性,因为它会优先影响需求最大的细胞。

铁死亡是由细胞代谢和铁依赖性脂质过氧化作用驱动的细胞死亡过程,与缺血性器官损伤和癌症等疾病有关。谷胱甘肽过氧化物酶4是一种中枢调节剂,通过中和脂质过氧化物来保护细胞,脂质过氧化物是细胞代谢的副产物。直接抑制GPX4,或通过耗尽其底物谷胱甘肽等,可引发铁死亡。铁死亡有助于几种肿瘤抑制因子如p53,BAP1和富马酸酶的抗肿瘤功能。与直觉相反,间充质癌细胞

Ferroptosis是一种细胞死亡形式,不同于更为人熟知和充分研究的细胞凋亡。它依赖于铁,但对它的理解却更少。据了解,它涉及脑和肾损伤。这是第一次与免疫介导的癌细胞死亡有关。

最近,来自Harold C. Simmons癌症综合研究中心的研究者们针对恶性黑色素瘤患者的研究成果表明,肠道内存在特定微生物的患者会对癌症免疫疗法产生较好的反应。

鲍威尔及其同事在结肠癌,淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中测试了名为JHU083的DON前体药物。

  • 易于转移,并且通常对各种治疗具有抗性 - 对于铁死亡非常敏感。

研究人员发现,在癌细胞中,T细胞改变了氨基酸胱氨酸和半胱氨酸的代谢,这是肿瘤细胞的关键燃料来源。该团队与德克萨斯大学奥斯汀分校的化学工程师合作,设计了一种酶来消耗胱氨酸和半胱氨酸的肿瘤细胞。这导致显着的肿瘤细胞死亡,研究人员可以通过抑制铁上睑下垂来逆转或阻断。

过去40年来,癌症黑色素瘤的病例有着显著的增加,同时,癌症免疫疗法的问世也提高了恶性黑色素瘤患者的存活时间。然而,仍有一半左右的患者在治疗之后会出现复发的情况。

鲍威尔说:一开始,我们的想法是,如果我们可以针对肿瘤的新陈代谢,就可以实现两个目标:减慢肿瘤的生长和改变肿瘤的微环境。肿瘤微环境-肿瘤附近的细胞,血管和营养物质-对免疫反应非常不利,因为它通常是酸性,低氧和营养物质耗尽的。他说:从某种意义上说,肿瘤在自身周围产生的这种免疫屏障是肿瘤代谢的直接结果。

E-钙粘蛋白和Hippo途径以依赖于细胞密度的方式调节铁死亡

当给予小鼠检查点抑制剂免疫治疗药物与ferroptosis致敏剂时,对肿瘤生长的影响显着强于单独使用任一种药剂。

研究者们通过对39名接受免疫疗法的癌症患者的肠道微生物进行分析,发现其中一类微生物的含量与患者接受免疫治疗之后的反应存在明显的相关性。

研究小组发现,在许多不同的癌症模型中,用JHU083进行治疗的小鼠,其肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响,导致肿瘤生长显着减少,并提高了生存率。在许多小鼠中,仅使用JHU083进行治疗即可持久治愈。由于代谢疗法释放了天然的抗肿瘤免疫反应,因此促进了这些治疗。当研究人员给这些无癌的小鼠重新注射新肿瘤时,他们发现几乎所有的小鼠都排斥了新肿瘤,这表明JHU083治疗产生了强大的免疫记忆力,可以识别和攻击新癌症。

在该研究中,发现铁蛋白沉积可以通过钙粘蛋白介导的细胞间相互作用进而产生非细胞自主调节。在上皮细胞中,由E-钙粘蛋白介导的这种相互作用通过激活细胞内NF2和Hippo信号传导途径来抑制铁死亡。拮抗该信号轴允许原癌基因转录共激活因子YAP,通过上调几种铁垂体调节剂来促进铁死亡。这一发现提供了对具有间充质或转移性质的癌细胞对铁死亡高度敏感的观察结果的机制见解。

反应强烈

Immunity:重磅!科学家成功鉴别出能限制癌症免疫疗法治疗效果的特殊“制动机制”

他们还用JHU083和抗PD-1检查点抑制剂对小鼠进行了治疗,该抑制剂是一种免疫疗法药物,可消除癌细胞对免疫细胞的限制。鲍威尔说:起初,我们认为我们需要顺序使用两种疗法,以避免代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。但是,值得注意的是,事实证明,当我们同时给予它们时,联合治疗效果最好。与单独的抗PD-1治疗相比,同时使用该药物产生的抗肿瘤作用有所改善。

NF2介导细胞密度依赖性抑制间皮瘤细胞中的铁死亡

研究人员得出结论,ferroptosis致敏剂和检查点抑制剂的组合产生强烈的免疫反应,通过引起椎骨出血来对抗肿瘤。在用免疫疗法治疗的癌症患者中,ferroptosis的迹象与治疗的益处相关。

DOI:10.1016/j.immuni.2017.09.012

鲍威尔说:我们发现JHU083对免疫细胞有非常积极,非常直接的作用,我们必须调查原因。

值得注意的是,类似的机制也调节一些非上皮细胞中的铁死亡。最后,肿瘤抑制因子NF2的遗传失活是间皮瘤中常见的致瘤事件,使得癌细胞在恶性间皮瘤的原位小鼠模型中对肺的铁死亡更敏感。

如果ferroptosis是一个关键途径,我们可能会使其敏感,以进一步刺激免疫疗法或克服对免疫疗法的抵抗力,Zou说。我们需要更好地理解这一点并制定出不同的机制。

新型的免疫疗法能够增强机体抵御癌细胞的免疫防御力,而对晚期疾病患者进行治疗常常会促进患者机体部分肿瘤,甚至全部肿瘤复发,然而诸如这样的策略在治疗晚期癌症患者上常常会以失败告终,但其背后所涉及的机制研究人员并不清楚;近日,来自马格德堡大学和波恩大学医院的研究人员通过研究发现了一种此前并未鉴别出“制动机制”,这种机制能够限制癌症免疫疗法的效率,相关研究结果刊登于国际杂志Immunity上,该研究或为后期研究人员开发新型癌症免疫疗法提供新的思路和机制。

在分析和比较了被治疗的肿瘤细胞和一种称为效应子T细胞的免疫细胞中的基因表达后,鲍威尔及其同事指出了与代谢相关的基因表达的差异,这使他们能够猜测与T细胞相比,T细胞如何为自身提供燃料瘤。

NF2决定了间皮瘤小鼠模型中GPX4的依赖性

这是最初的步骤,并且在任何治疗进展之前,Zou引用了许多需要探索和理解的问题。

在正常情况下,免疫系统中的T淋巴细胞能够检测并且破坏病毒和细菌,而且其还能消灭发生突变的癌细胞,基于免疫检查点抑制剂的新型疗法能够调整细胞免疫力,从而增强机体免疫系统对癌细胞的识别和杀灭作用,这种新型疗法常常被用来治疗恶性黑色素瘤患者,而最近这种疗法也被用于治疗其它实体瘤患者,而且取得了一定的成效。然而,在很多癌症患者中,免疫疗法往往并不会或只会显示出暂时的治疗效应,如今全球的研究人员都在努力研究理解其背后所隐藏的机制。

他们发现了一些相似之处,但是从根本上说,肿瘤细胞和效应T免疫细胞的代谢程序是完全不同的,正是研究人员通过提供谷氨酰胺阻断剂来利用这些差异。

该研究结果证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号在决定铁死亡中的作用,并且还表明NF2-YAP信号传导中的恶性突变可以预测癌细胞对未来诱导铁死亡的疗法的反应性。

免疫疗法仅在约30%的癌症患者中有效。我们的研究结果提供了新的见解,以了解和探索如何使免疫系统为更多患者服务,邹说。

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这些差异使效应T细胞通过产生持久,高效的肿瘤浸润T细胞对谷氨酰胺阻断反应,这种T细胞似乎在肿瘤微环境中充满活力而不是疲惫。鲍威尔指出:通过阻断谷氨酰胺的代谢,我们使这些细胞更具持久性,更像是一种免疫记忆细胞。

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