科学家发现晚期前列腺癌治疗新方法

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癌细胞具有较深的进化根源,人体内任何重要的细胞都有可能发生癌变。数亿年前,类似珊瑚的微型水螅体内就存在癌细胞,暗示癌症已是人类进化固有的一部分。

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生物医学研究院的科学家们提出了一种新的治疗前列腺肿瘤细胞的方法,这些细胞对目前可用的治疗没有产生不良反应。

(波士顿) - 波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员发现,阻断特定蛋白质可能是一种有前途的策略,可以预防去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的传播。

目前肿瘤免疫治疗策略似乎都是通过调节T细胞受体信号或使用天然的生物分子和相关肿瘤抗原的单克隆抗体刺激免疫系统的识别。小分子药物相对于生物免疫疗法具有许多的优点:小分子类药物的临床应用历史和发展,使患者更易接受和了解,具有较好的可行性;口服生物利用度;在肿瘤微环境等更大范围的应用可能性等;最显著的优点就是成本低、负担小,而且生产、运输、保存条件和技术要求低,并且患者用药方式方便(口服给药即可)。

前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一,也是男性癌症死亡的第二大原因。恩扎鲁胺作为该项疾病的主要治疗药物,存在易复发的缺陷,寻找能够抑制恩杂鲁胺的耐药性的新型药物是现在的当务之急。

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在BUSM的Gerald V. Denis PhD的指导下,研究人员长期研究了三个密切相关的蛋白家族,称为BET溴结构域蛋白,由调节基因表达的BRD2,BRD3和BRD4组成。BUSM研究人员是第一个(在20世纪90年代)展示这些蛋白质如何在人类癌症中起作用的研究人员

必发365安卓版免费下载 ,基于此,小编针对近期利用小分子阻止癌症取得的最新进展进行盘点,以飨读者。

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图示为L:上面的图像显示了雄激素受体蛋白和红色的TFIIF蛋白之间的相互作用。底部图像显示,在除去了与TFIIF蛋白结合的雄激素受体蛋白区域后,没有发生交互作用。

这些研究人员现已发现抑制蛋白质BRD4,而不是BRD2或BRD3,一直调节前列腺癌细胞的迁移和侵袭。

1.CCR:抗体/小分子组合治疗展现对抗成神经细胞瘤的新希望

南京大学 肿瘤表观遗传课题组

在大多数情况下,前列腺癌可以通过切除肿瘤和放射治疗来治愈。然而,20%的患者需要通过移除肿瘤细胞来治疗,但这种治疗在两到三年之后就不再有效,而且癌症可能会进一步发展。一旦癌症到达这种阶段,就无法治愈。一个由Xavier Salvatella领导的研究小组,已经发现了一种新的途径来攻击已经产生了耐药性的前列腺癌细胞。他是生物医学研究所的ICREA研究员,该研究发表在《细胞结构》的期刊上。该研究开辟了新的治疗途径,用来对抗一种每年仅在欧洲就造成75,000人死亡的疾病。

CRPC是一种高度侵袭性的前列腺癌,常常导致致死性转移的发展。CRPC患者的护理标准通常包括破坏雄激素受体(AR)信号传导的手段,并且虽然平均有效期为两三年,但由于对AR的获得性抗性机制,治疗不可避免地阻碍进展。

最近来自美国洛杉矶儿童医院萨班研究所的研究人员进行了一项研究,进一步揭示了细胞因子TGF1在成神经细胞瘤生长中的作用,并且提示了小分子药物/抗体组合疗法治疗这种癌症的可能性。相关研究结果发表在国际学术期刊ClinicalCancerResearch上。

Triptolide Inhibits the AR Signaling Pathway to Suppress the Proliferation of Enzalutamide Resistant Prostate Cancer Cells.

前列腺肿瘤细胞的存活和增殖需要高度活跃的雄激素受体蛋白。用来移除肿瘤细胞的药物通过与受体的特定区域结合并阻断其活性而干扰这种蛋白质。Salvatella说:“随着时间的推移,这种蛋白质会不断地改变和变异,在某种程度上,用药物来瞄准这个区域是徒劳的,因为事实上,它已经不在那里了。”

我们的研究结果非常重要,因为CRPC目前的治疗选择有限,主要集中在抑制依赖AR信号传导的前列腺肿瘤细胞,第一作者,BUSM分子和转化医学博士候选人Jordan Shafran解释道。

除了直接靶向参与疾病发生的分子,许多抗体疗法还靶向激活自然杀伤细胞。NK细胞是一类受到抗体激活以后能够杀伤肿瘤细胞的免疫细胞。最近发现类似TGF1这样的蛋白分子能够抑制肿瘤微环境中NK细胞的抗癌功能。

课题背景

由Salvatella领导的分子生物物理实验室致力于研究雄激素受体的三维结构和原子运动,目的是寻找出新的结合位点。多年以来,人们都知道这种蛋白质有一个很小的区域,只有20个氨基酸,这对肿瘤细胞的存活很重要。这项研究第一次描述了这个区域有螺旋形。得到这个螺旋后,另一种叫做TFIIF的蛋白质与它结合。研究表明,这种相互作用可以刺激雄激素受体的活动,从而促进肿瘤细胞的存活和增殖。

CRPC是一种复杂的异质性疾病,在各个肿瘤细胞中具有不同的AR状态和表达模式。随着疾病的发展,前列腺肿瘤细胞可以减少对AR信号的依赖,并使用替代的信号传导机制来维持生长和传播。因此,必须确定调节前列腺癌细胞迁移和入侵的可药物靶点,这些细胞依赖于或独立于雄激素受体信号传导,他补充道。

TGF1是一种执行许多种细胞功能的分泌蛋白,其功能包括控制细胞生长、增殖和细胞死亡。在这项研究中,研究人员找到一个对抗成神经细胞瘤的新组合治疗方法,其中既包括抗体药物dinutuximab,又包含一种叫做galunisertib的小分子药物,这种药物能够抑制TGF1的作用。研究人员将成神经细胞瘤细胞系或病人来源的成神经细胞瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内在对其进行组合治疗,发现galunisertib介导对TGF1的抑制,让dinutuximab和NK细胞能够更加有效地杀伤成神经细胞瘤。

前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一,也是男性癌症死亡的第二大原因。在过去几十年中,手术或医学雄激素剥夺治疗已成为前列腺癌患者的主要治疗手段。最近作为第二代雄激素受体(AR)拮抗剂药物,恩扎鲁胺(也称为MDV3100)比一代药具有更高的AR亲和力和抑制AR活性。但是响应恩扎洛胺的患者通常在1至2年内复发,产生对这些AR拮抗剂药物的耐药性。因此寻找能够抑制恩杂鲁胺的耐药性的新型药物是现在的当务之急。

在雄激素受体的20个基序残留物中,生物医学研究院队将蛋白TFIIF作为前列腺癌的潜在治疗靶点。Salvatella解释说:“TFIIF蛋白是一种可折叠的蛋白质,它的结构更加明确,它更容易搜索药物,从而干扰它与基序的相互作用。”对于那些对治疗产生抗药性的前列腺肿瘤细胞,我们相信这种相互作用可能是他们生存和繁殖能利用的最后一种机制。”

2.CancerLett:借助PDX动物开发靶向小分子治疗抵抗化疗的恶性乳腺癌

论文概要

“在体外使用细胞试验中,我们已经看到如果我们移除这个区域,TFIIF蛋白就不能与雄激素受体结合。如果不发生交互作用,那么雄激素受体将会失去活性,这是我们最希望实现的结果。” Elzbieta Maria Szulc这样说道。她是生生物医学研究院的博士和她与Eva de Mol是共同第一作者。Eva de Mol是在同一个实验室最先开始这一研究。

近日,来自美国西北大学的研究人员开发了两种新型肿瘤抑制剂药物,并通过体外细胞实验和人源肿瘤异种移植小鼠模型对药物的作用进行了验证,结果表明靶向一个靶点分子可以有效治疗转移性乳腺癌。相关研究结果发表在国际学术期刊CancerLetter上。

恩扎鲁胺是用于治疗转移性激素抵抗前列腺癌(mCRPC)的第二代雄激素受体(AR)拮抗剂。但是前列腺癌细胞会通过AR的基因扩增或异构体产生,从而促成癌细胞对恩扎鲁胺的耐药性。因此,迫切需要新型药物来治疗该类疾病。雷公藤内酯(TPL)是从中草药雷神藤提取的主要活性成分,对人类前列腺癌细胞具有抗癌活性。然而TPL对CRPC细胞的影响及其机制尚属未知。在本研究中,我们发现nM级别剂量的TPL即可抑制全长和截短型AR异构体的反式转录激活活性,而不影响它们的蛋白质水平。机制上,TPL通过抑制XPB/CDK7复合物活性,抑制其对AR及其CRPC相关异构体AR-V7在第515丝氨酸位点上磷酸化的作用,进而抑制AR与AR靶基因中的启动子区域的结合以及减少TFIIH和RNA Pol II在启动子区域的募集。此外,低剂量TPL能与恩扎鲁胺在体外协同抑制CRPC细胞存活,并增强了恩扎鲁胺对CRPC异种移植瘤的抗癌作用,而且具有较小的副作用。我们的数据表明TPL是治疗CRPC的潜在药物,可与临床用药二代AR拮抗剂恩扎鲁胺联合治疗CRPC

在与计算模型专家的合作中,科学家们正在积极寻找干扰TFIIF蛋白的药物。Salvatella说:“我们不知道这些药物是否会对细胞产生积极的影响,但现有的数据证明是有希望的。”

糖原合成酶激酶3beta是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,目前正逐渐成为人类乳腺癌治疗的靶点。在该研究中研究人员以该分子为靶标找到了治疗具有化疗药物抗性的转移性乳腺癌的候选药物。

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在研究中研究人员证明通过两个新开发的GSK-3小分子抑制剂9-ING-41和9-ING-87对GSK-3进行药物抑制,能够降低乳腺癌细胞存活但对非肿瘤细胞的生长几乎没有影响。研究人员通过体外实验发现用9-ING-41进行治疗还可以增强癌症治疗药物依立替康对乳腺癌细胞的抗肿瘤作用。

图1. TPL对离体培养的前列腺癌细胞具有协同抗癌作用(来源:Theranostics. 2017; 7(7):1914-1927)

随后研究人员使用抵抗化疗药物的恶性乳腺癌病人的转移性胸腔积液构建了两种人源性肿瘤异种移植小鼠模型,发现9-ING-41也能在体内促进化疗药物CPT-11的抗肿瘤作用,使得已经建立的肿瘤发生退化。结果表明抑制GSK-3是帮助克服人类乳腺癌化疗抵抗的一种非常具有前景的治疗方法,该研究开发的GSK-3抑制剂9-ING-41是治疗转移性乳腺癌的一种强力候选靶向药物。

未来研究

3.Cell:重大突破!首次鉴定出抑制RAS癌基因的小分子

TPL在nM级别就具有抑制AR及其异构体AR-v7的作用,显示了其作为治疗CRPC的良好前景。如何进行化学改造,提高其水溶性并进一步降低其非特异的毒副作用是将来的重要研究方向。

RAS基因在30%以上的人类癌症中发生突变,而且代表着药物开发者最为广受欢迎的癌症靶标之一。然而,由于RAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋,这一目标一直难以实现。在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院、斯克利普癌症斯研究所、阿尔伯特-爱因斯坦医学院和纽约结构生物学中心的研究人员鉴定出一种靶向这种重要的癌基因的新机制。相关研究结果发表在2016年4月21日那期Cell期刊上。论文通信作者是西奈山伊坎医学院肿瘤学教授E.PremkumarReddy博士。

原文献:

在这项研究中,研究人员鉴定出首个小分子能够同时抑制RAS癌基因激活的不同信号通路。这个被称作rigosertib或ON01910.Na的小分子作为一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂发挥作用,阻止RAS与将正常细胞变成癌细胞的信号蛋白相结合。研究人员开展结构学实验,证实了rigosertib的这个作用机制,并且证实这种靶向作用机制有潜力用于治疗几种由RAS癌基因驱动的癌症。

Triptolide Inhibits the AR Signaling Pathway to Suppress the Proliferation of Enzalutamide Resistant Prostate Cancer Cells. Theranostics. 2017; 7(7):1914-1927.