新研究表明一种罕见的基因突变可能预防心脏病

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摘 要: 近期,发表在《Genomic and Precision Medicine》杂志上的一项由波士顿大学公共卫生学院(BUSPH)研究人员共同领导的新研究表 近期,发表在《Genomic and Precision Medicine》杂志上的一项由波士顿大学公共卫生学院(BUSPH)研究人员共同领导的新研究表明,一种罕见的基因突变可能预防心脏病。这项研究发现,载脂蛋白B (APOB)基因中的蛋白质截短的突变与甘油三酯和LDL胆固醇水平降低有关,可将冠心病的风险降低72%。 APOB基因中的蛋白质截短的突变是家族性低脂蛋白血症(FHBL)的病因之一。家族性低脂蛋白血症导致人体产生较少的低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白。FHBL患者的LDL胆固醇通常很低,但患脂肪肝的风险很高。 研究人员对29个日本FHBL家族成员的APOB基因进行了测序。其中8个日本家庭有APOB蛋白截断的变异,其中一个变异的个体LDL胆固醇水平比没有APOB变异的个体低55毫克/分升,甘油三酯水平低53%。 研究人员还对来自非洲、欧洲和南亚的12个冠心病病例对照研究的57,973名参与者的APOB基因进行了测序,其中18,442人患有早发性冠心病。研究再次发现,携带这些APOB基因变异的人LDL胆固醇和甘油三酯水平较低。只有0.038%的冠心病患者携带APOB变异,而0.092%的非冠心病患者携带APOB变异,这表明携带APOB基因变异可降低冠心病的风险。

作者:杨 颂 秦彦文

脂蛋白是一类复合物,由各种脂质和蛋白质组成,其主要功能是运转外源和内源和内源性的脂类物质到血液中。脂蛋白代谢过程中包括五种脂蛋白,即:乳糜微粒、极低密度脂蛋白中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。其中HDL又分为两个亚类即HDL2和HDL3。若一种或几种脂蛋白的结构和代谢发生异常,则可能引起AS。

由于存在脂肪肝疾病的风险,靶向载脂蛋白B(APOB)基因尚未在心血管结局的临床试验中进行测试,但天然发生的突变表明它可能是有效的。

通信作者:秦彦文 首都医科大学附属北京安贞医院—北京市心肺血管疾病研究所

控制脂蛋白代谢和转运的主要有①载脂蛋白,包括AⅠ、AⅡ、AⅣ、B100、CⅠ、CⅡ、CⅢ、D、E和Apo;②脂蛋白酶类,包括脂蛋白脂肪酶、肝脂酶、胆固醇转移蛋白或称脂质转运蛋白、卵磷脂胆固醇酰基转移酶;③脂蛋白受体,包括LDL受体、乳糜微粒残粒受体、清道夫受体。编码这些蛋白质的基因和cDNA均已分离出,并被测序及标出其在人类染色体上的位置。这些基因在人体内部是单拷贝的,通过研究证明这些基因的结构或表达异常与AS易感性有密切关系。根据现有的研究资料,可以把群体中经常发生的脂蛋白代谢紊乱分为以下几种类型:

根据波士顿大学公共卫生学院(BUSPH)研究员共同领导的一项新研究,一种罕见的基因突变可能预防心脏病。该研究发表在循环:基因组学和精准医学杂志上,发现载脂蛋白B(APOB)基因中的蛋白质截短变体与较低的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平相关,并使冠心病的风险降低72%。

摘要:

518bifa.com ,一、LDL-C水平升高

APOB基因中的蛋白质截短变体是称为家族性低脂蛋白血症(FHBL)的疾病的原因之一,其导致人体产生较少的低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白。患有FHBL的人通常具有非常低的LDL胆固醇,但是患有脂肪肝的风险很高。一种批准的药物,Mipomersen,模仿其中一种变体在APOB中的作用,但由于存在脂肪肝疾病的风险,心血管结局的临床试验将不会进行,研究共同主要作者吉娜博士说。 Peloso,BUSPH生物统计学助理教授。利用遗传学,我们提供的证据表明,靶向这种基因可以降低患冠心病的风险。

单基因脂代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病密切相关。不同基因突变引起不同的发病机制和临床表现:内源性脂代谢途径中基因突变引起以低密度脂蛋白胆固醇或总胆固醇升高为主的血脂异常;外源性脂代谢途径中基因突变引起以三酰甘油升高为主的血脂异常、混合型血脂异常;胆固醇逆转运途径中基因突变引起高密度脂蛋白异常。

ApoB、ApoE和LDL-R基因变异可导致LDL-C水平增加。ApoB100主要存在于LDL中,VLDL、IDL和Lp中也有ApoB100。ApoB100可识别LDL受体,介导LDL的摄取。ApoB基因全长43Kb,含有29个外显子和28个内含子,编码ApoB100多肽链,其中包含27个氨基酸的信号肽和4536个氨基酸的成熟肽,人肝脏主要合成B100,小肠合成B48,与LDL-R的结合区域位于该蛋白的羧基未端。ApoA基因最普遍的变异是单个碱基替换和小片段的缺失,导致形成不完整的肽段。ApoB基因突变可导致血浆ApoB和LDL水平升高伴早发冠心病。目前已发现有20余种不同ApoB基因突变引起低β或Beta脂蛋白血症。ApoB基因变异也可引起高胆固醇血症。ApoB基因第26个外显子中第10708位的G为A取代,使第3500位的谷氨酰胺变为精氨酸,这个氨基酸残基的取代大大减弱了ApoB100与LDL-R的亲合力,导致临床上出现高胆固醇血症。

研究人员对29名日本FHBL家庭成员的APOB基因进行了测序。8个日本家族在APOB中具有蛋白质截短变体,具有这些变体之一的个体的LDL胆固醇水平低于55mg / DL,甘油三酯水平比没有APOB变体的个体低53%。

关键词:

ApoE是中等分子量的载脂蛋白,主要存在于VLDL、CM、Cm Remnant和某些HDL亚型中,作为脂蛋白和配体发挥作用,通过受体介导途径参与机体脂质代谢调节。人ApoE基因全长3597bp,包括4个外显子和3个内含子,相对应的mRNA由1163个核苷酸组成。ApoE基因变异是影响LDL-C水平的另一遗传因素。ApoE具有明显遗传多态性,同一位点的三个共显性等位基因ε2、ε3、ε4分别编码三种主要ApoE异构体E2、E3、E4。ApoE2与受体的结合活性只相当于E4和E3的1%~2%,使含ApoE及富含胆固醇的脂蛋白代谢胺受阻,Cm Remnant及VLDL残粒在血浆中堆积,并早发AS。群体研究表明,具有E4/3表型的个体LDL-C水平比具有E3/3表型的个体高0.26~0.52mmol/L,而具有E3/2表型的个体则低于E3/3表型个体约0.26~0.52mmol/L。

研究人员还对来自非洲,欧洲和南亚血统的一些冠心病病例对照研究的57,973名参与者中的APOB基因进行了测序,其中18,442名患有早发性冠心病。他们再次发现,具有这些APOB基因变异体的人具有较低的LDL胆固醇和甘油三酯水平。只有0.038%的冠心病患者携带APOB变异,而0.092%的患者没有患冠心病,这表明在APOB中携带基因变异可降低患冠心病的风险。

脂代谢;单基因;低密度脂蛋白胆固醇;三酰甘油;高密度脂蛋白胆固醇

LDL-R主要在肝脏表达,因ApoB、ApoE均可作为LDL-R的配体,所以LDL-R也称ApoE受体。近乎75%的循环LDL由肝脏清除而其中90%以上是靠LDL-R途径,即LDL-R在调节胆固醇代谢中起重要作用。人LDL-R基因全长45Kb,该基因含18个外显子,17个内含子,编码866个氨基酸的多肽。LDL-R基因变异极大地影响LDL-C水平,该基因的变异是家族性高胆固醇血症的主要原因。已经鉴定的LDL-R基因变异有40多种,其人群发生率约1:5000。基因变异的种类可自大片段的缺失和重排,或仅仅是单个碱基的替换,导致形成错误的或无意义的密码。

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素,人的血脂水平受年龄、饮食、肥胖及其他疾病等因素的影响。除一部分为生活方式不良导致外,大部分原发性血脂异常是由于单一基因或多个基因突变所致,单基因疾病与早发心血管疾病相关性更显著。本文综述了已知的单基因脂代谢异常的临床特点和发病机制。

二、HDL水平降低和TG水平的升高

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ApoAⅠ、LCAT和CETP基因变异引起了HDL-C与TG水平变化。ApoAⅠ主要存在于HDL中,可识别HDL受体并与LCAT协同作用。人ApoAⅠ基因全长1.8Kb,与ApoCⅢ、AⅣ基因形成紧密的基因簇,位于染色体11长臂2区。这一基因簇中任一基因的变异都可能引起ApoAⅠ的缺失。一般讲,大片段缺失或重排可能出现极低的ApoAⅠ和HDL-C水平以及早发性AS。ApoAⅠ基因的无意义突变也引起低HDL-C水平。

以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 或 总 胆 固 醇(total cholesterol,TC)升高为主的血脂异常

LCAT是由肝脏合成分泌的一种糖蛋白,其载脂蛋白的转化和胆固醇的逆向转运中具有主要作用。LCAT的转脂活性主要与HDL相关。ApoAⅠ是LCAT反应的主要激活剂。最近研究发现LCAT缺乏是由于该基因突变引起的,其中一种疾病叫鱼眼病也由于LCAT多种形式变异的结果。如在LCAT基因第123位苏氨酸变为异亮氨酸和第347位苏氨酸变为蛋氨酸的两个等位基因点突变就可引起鱼眼病。

机体内血浆脂蛋白代谢分为内源性、外源性代谢途径及胆固醇的逆转运。内源性代谢途径是指由肝脏合成极低密度脂蛋白胆固醇(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C),并转变为中等密度脂蛋白胆固醇和 LDL-C,且 LDL-C 被肝脏或其他器官代谢的过程。该过程的平衡受多种因素影响,参与该过程中的酶、蛋白或受体的相关基因变异,可引起以 LDL-C 或 TC 升高为主的血脂异常。

CETP是一种由476个氨基酸多肽组成的酸性糖蛋白,含有丰富的非极性氨基酸。血浆CETP参与胆固醇逆向转运,介导和调节胆固醇脂的运转过程。人CETP基因约25Kb,含16个外显子和15个内含子。在CETP基因中第14内含子的第1个核苷酸的点突变破坏了基因转录过程中的正常剪切。因此,带有这种变异的纯合子个体在其血浆中检测不到CETP,而杂合子个体血浆中大约只有正常个体CETP水平的60%。CETP缺乏引起HDL-C升高也已证明。因此像低β脂蛋白血症一样,CETP缺乏可能是抗动脉硬化而发生一种变异。

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此外,LPL和HL基因变异也影响HDL-C与TG水平。LPL能将循环中TG水解为游离脂肪酸和甘油,有助于游离脂肪向周围组织转运,在VLDL和LDL的转化中也起作用。现已报告的LPL遗传缺陷有20余种,LPL基因发生多种形式变异可造成LPL水平降低,酶活性缺陷或降低,导致血浆TG水平明显升高,HDL-C水平降低,形成高TG血症。HL除水解TG外,还有助于HDL2转化为HDL3而影响HDL的代谢。HL基因突变造成HL活性降低或缺失,可使血浆胆固醇及TG升高,也促使早期AS形成。最近,在两个高α-脂蛋白血症个体中检查到ApoCⅢ基因结构变异,其血浆中CⅢ浓度较低,HDL颗粒大小呈非典型状。

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)

三、Lp水平增高

FH(在线人类孟德尔遗传数据库 Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM#143890)是由单基因变异引起的最常见的血脂异常。其特点是: LDL-C水平升高,肌腱黄瘤和/或角膜弓和早发心血管疾病家族史。FH 通常以常染色体显性遗传方式为主,突变携带者比普通人群早发冠心病风险高10~20倍;低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)基因、载脂蛋白 B-100(apolipoprotein B-100,ApoB-100)基因和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)基因突变常导致该病的发生。

Lp与LDL结构类似,其除含有LDL的成分外,还有一种特殊的抗原性成分Apo,Apo与ApoB100以二硫键相结合。大量流行病学调查显示,Lp浓度升高与冠心病、心肌梗塞、脑卒中、血管再狭窄等密切相关,是AS的独立危险因素。Apo的氨基酸组成及基因结构与纤溶酶原极其相似,具有高度同源性。PLG含有5种称为Kringle的环状结构区,其后是一个丝氨酸蛋白酶区。而Apo含有一个与PLG相似但又不完全相同的疏水信号肽区,其后为10~40个类似Kringle4区,1个类似Kringle5区及一个变异的蛋白酶区。Apo(a)分子具有显著多态性,其产生的分子基础是由于基因中Kringle4结构重复的数量差异所致。同一个体,Apo表型分子量与血浆Lp浓度呈负相关,均受Apo基因控制。血浆中Lp数量和Apo表型分子量以及Kringle4区域重复结构的数目呈负相关。Lp可能通过干扰LDL和PLG代谢两个途径参与AS的形成和发展,可能在血栓形成与动脉粥样硬化之间起桥梁作用。

LDLR位于染色体 19p13.2,该基因突变后使LDLR缺无或功能异常导致 LDL 颗粒不能被充分清除。表型的严重程度以 LDL-C 水平为特征,LDL-C水平取决于残余 LDLR 活性,LDLR 突变分为 5 种类型 。

解释引起血浆中血脂、脂蛋白和载脂蛋白的水平变化的原因,还有很多的工作需要深入,还有一些控制着细胞内胆固醇代谢和吸收的新基因有待发现,另一些新的基因位点可能需要利用反向遗传学技术才能加以揭示。因此,研究脂蛋白代谢紊乱与AS相关性是一个有价值且极活跃的领域。

ApoB-100 是 LDL 颗粒的主要载脂蛋白。由ApoB 编码,ApoB 位于染色体2p24.1,该基因编码的ApoB-100 对 LDL-LDLR 复合物的形成至关重要。ApoB 突变引起 ApoB 的结构改变,使 LDL 与 LDLR 的亲和力下降约 90% 。

PCSK9 在肝脏中表达,结合在 LDL-LDLR 复合体的 LDLR 部分,增加 LDL 和 LDLR 的亲和力,使内涵体内无法释放 LDL,LDLR 与 LDL 被同时降解 。PCSK9 位于染色体 1p32. 3,功能获得性突变增加细胞内 LDLR 降解导致细胞表面LDLR表达下降,LDL-C 从细胞内清除率降低;而 PCSK9功能丧失性突变导致相反的表型:细胞表面 LDLR数量增加,降低 LDL-C 水平和较低的心血管疾病风险。

另外,载脂蛋白 E(apolipoprotein E,ApoE)基因突变也可引起常染色体显性遗传高胆固醇血症,该类疾病标准筛查应包括 ApoE。