代谢物如何针对脑归巢免疫细胞治疗多发性硬化症

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必发在线 ,来自巴斯德研究所等法国科研院校的科学家们成功恢复了DFNB9耳聋小鼠的听力。患有DFNB9耳聋的个体缺乏编码otoferlin基因,而otoferlin是一种对于在听觉感觉细胞突触中传递声音信息必不可少的蛋白质。

理解和减轻表观遗传学(引发基因表达变化的环境影响)在疾病发展中的作用是研究人员的主要目标。现在,Brain杂志三月封面上发表的一篇新发表的论文,通过详细说明代谢物如何用于抑制表观遗传机制和有效治疗多种疾病,包括多发性硬化症(MS),为这项工作做出了重大贡献。

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多发性硬化症(MS)是一种自身免疫性疾病。通常保护患者免受外部攻击的防御系统会打开自己的细胞并以原因尚不清楚的方式攻击它们。来自巴斯德研究所的科学家们已经证明,古老的病毒参与了可能导致这种疾病的急性炎症防御反应。

通过在成人DFNB9小鼠模型耳蜗内注射该基因,科学家们成功地将听觉突触功能和听力阈值恢复到接近正常水平。该发现为DFNB9患者的未来基因治疗试验开辟了新的途径。

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如果在我们的基因组中真正写出了一些我们最致命的神经系统疾病中缺失的环境因素,该怎么办?

多发性硬化症(MS)是一种无法治愈的炎症性自身免疫性疾病,会导致对脑和脊髓的不可逆损伤。这种疾病还与古人病毒的再激活有关,古人病毒在人类进化过程中被插入我们的DNA中。因此长期以来认为多发性硬化是由病毒感染引起的。

来自巴斯德研究所的科学家发现,古老病毒或许参与了急性炎性防御反应,从而诱发多发性硬化症的发生。在人类进化过程中,一些古老病毒能够插入到人类DNA中,古老病毒的激活并不会对应出现感染现象,但当机体面对急性炎症现象时就会对应一种特殊的防御反应。

富马酸二甲酯(Tecfidera™) - 富马酸酯(FAEs)家族中的细胞渗透性代谢物 - 是一种经批准的MS治疗药物,可能是其他自身免疫性疾病的有效治疗方法。然而,只有部分理解药物作用的确切机制。在他们的新论文中,纽约城市大学研究生中心的高级科学研究中心(ASRC)和西奈山伊坎医学院的研究人员迈出了重要的一步,通过确定可能的作用机制来解开这个谜团。对于FAE。在这样做的同时,他们还强调了新概念,这些概念可能为开发用于治疗MS和其他疾病的新型药物奠定基础。

在写作遗传学前沿,从杜塞尔多夫大学研究人员解释说病毒是如何在我们的DNA结束了-什么使他们在帧中尚未解决的疾病,如多发性硬化症。

我们的研究表明,古代病毒的再激活并不符合传染性现象,而是面对急性炎症现象时身体的防御反应,巴斯德研究所表观遗传调控部门负责人Christian Muchardt解释说。

法国赛诺菲公司开发出一款三特异性抗体,不但能够与癌症相关抗原和激活T细胞的受体相结合,还能够与T细胞表面的另一个靶点相结合,从而延长T细胞的抗癌活性。此外,赛诺菲对美国生物技术公司Synthorx进行收购,试图通过此举推动其在癌症治疗领域的发展。

科学家认为,当表观遗传变化导致某些脑诱导免疫细胞(或T细胞)攻击中枢神经系统时,MS就会发展。在他们目前的论文中,研究人员认为FAE代谢产物通过减轻某些脑归巢T细胞的发育而发挥作用。

内部的敌人高达8%的DNA来自病毒。具体来说,那些被称为逆转录病毒的 - 不是因为它们已经老了,而是因为它们逆转了读取DNA以将自身写入宿主基因组的正常过程。

病毒序列在进化过程中被中和,不再代表感染源。但是这些序列是包含有关病毒行为信息的外部DNA的来源。因此,细胞能够控制这些序列以尽可能快地检测感染并在攻击期间打开其防御基因。

“这项工作为我们提供了非常有用的见解,帮助我们如何利用细胞与其环境之间的代谢

表观遗传相互作用为MS等疾病创造新的免疫调节疗法,”ASRC神经科学计划主任Patrizia Casaccia和教授说。西奈山的遗传学和神经科学。“有朝一日,可能有可能靶向和抑制在MS发展中起作用的特定脑归巢T细胞的产生。”

方法

研究人员招募了97名MS患者,这些患者要么是初治药物(47),FAE治疗(35),还是醋酸格拉替雷治疗(16)。从每个参与者收集血液样品,并通过观察趋化因子受体CCR4和CCR6的百分比来测量它们的脑归巢T细胞水平,这对于肠道,脑和皮肤之间的T细胞运输是关键的。数据显示FAE治疗组中这些脑归巢T细胞的水平显着低于其他对照组。

研究人员随后分析了FAE如何改变T细胞的表观遗传景观以减少这些致病细胞的发育。具体而言,他们发现FAE对T细胞中的特定DNA区域具有强烈的表观遗传效应,其包括称为MIR-21的微RNA,其是产生疾病相关的脑归巢T细胞所必需的。总之,结果表明FAE在MS中的免疫调节作用至少部分是由于这些特异性脑归巢T细胞的表观遗传调节。

意义

“我们对治疗活性代谢物的研究结果不仅可以治疗多发性硬化症,还可以治疗其他自身免疫性疾病,如牛皮癣和炎症性肠病,这些疾病涉及相同类型的T细胞,”该论文的第一作者Achilles Ntranos表示。西奈山医院的医生和神经免疫学研究员,其工作得到Leon Levy基金会和国家神经疾病和中风研究所的支持。“了解代谢物对免疫系统的表观遗传效应将有助于我们开发几种治疗自身免疫性疾病的新策略,这可以帮助患者和医生取得更好的临床结果。”

然而,逆转录病毒已经过时了:数百万年前,它们开始与我们最早的原始祖先合并。几千年来,我们DNA中的大多数残余物

最重要的是,这些病毒序列用于控制干细胞中的防御基因。它们在成体细胞中处于休眠状态,而更传统的序列则变得活跃。通过检查来自MS患者的样本,科学家观察到病毒来源的调节序列从其休眠状态出现并且负责几种促炎基因的异常表达。

  • 被称为人类内源性逆转录病毒或HERVs - 已经被突变所沉默。其他已经发展到抵御对手病毒的人,形成了典型的免疫系统,并且直到今天还保护我们免受感染。