新研究重新定义阿尔茨海默病为双重朊蛋白病,AD治疗或迎大变革

这项新研究最显着的发现可能是发现自我繁殖的朊蛋白形式的tau和A-在阿尔茨海默病患者的大脑中最具传染性,这些患者在遗传,遗传驱动的疾病形式中年轻时死亡,但在较高年龄死亡的患者中更不常见。

该研究的主要作者之一Carlo Condello博士说:“我们最近看到许多看似有希望的阿尔茨海默症疗法在临床试验中失败,导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质。但是,现在我们可以有效地测量A-β和tau的朊病毒形式,我们希望我们可以开发药物防止它们形成或扩散,或帮助大脑在它们造成伤害之前清除它们。“

阿尔茨海默氏病目前的定义是基于在大脑中存在被称为淀粉样斑块和tau缠结的毒性蛋白质聚集,并伴有认知能力下降和痴呆症。但是,尝试通过清除这些惰性蛋白质来治疗该疾病的尝试并未成功。2019年5月1日发表于《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的新证据表明,活跃的A-和tau pr病毒可能会导致这种疾病。研究人员可以直接探索针对病毒的新疗法。

Prusiner提出的假设是,Aβ和tau蛋白实际上是两种朊病毒,AD是一种双重朊蛋白病,只是这两种朊病毒侵略性不算强、繁殖慢,所以疾病进展很慢罢了。

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88必发官方网登录 ,该研究提出了一些问题,这些问题需要通过未来的研究来解决,包括朊病毒感染性的差异是否可以解释为什么阿尔茨海默症在不同患者中以不同的速率发展的长期谜团。

普鲁西纳及其同事长期以来一直怀疑,PrP不是唯一能够自我繁殖的病毒的蛋白质,不同类型的病毒可能是由错误折叠的蛋白质的逐步毒性积累引起的其他神经退行性疾病的原因。例如,阿尔茨海默氏病的定义是A-斑块和tau缠结,它们逐渐在大脑中传播破坏。在过去的十年中,加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究开始显示,患病大脑的淀粉样蛋白斑块和tau缠结可以像PrP一样感染健康的脑组织,但速度要慢得多。

各有各的说法,也各有各的支持依据。

在这项新研究中,研究人员结合了两项最近开发的实验室测试,快速测量人体组织样本中的朊病毒:Prusiner实验室开发的新型A-检测系统和之前由加州大学旧金山分校的Marc Diamond博士开发的tau prion测定现任UT西南医学中心阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心主任的教员。

利用新的实验室测试,研究人员能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后脑组织中淀粉样蛋白β和tau蛋白的特异性,自我繁殖的朊病毒形式。 一项引人注目的发现是,人类大脑样本中这些朊病毒水平较高,与早发型疾病和年龄较小的死亡密切相关。

我相信这毫无疑问地证明了淀粉样蛋白和tau都是病毒,而且阿尔茨海默氏病是一种双重ion病毒疾病,其中这两种无赖蛋白共同破坏了大脑,医学博士Stanley Prusiner说道。加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的一部分,是加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所的资深作者和主任。病毒水平似乎也与患者的寿命有关,这一事实应该改变我们对开发该疾病治疗方法的看法。我们需要在阿尔茨海默氏病研究中进行一次大的改变,这就是本文所做的。本文可能会起到催化作用广告研究的重大变化。

按这个道理,针对β淀粉蛋白斑块和神经纤维缠结的治疗就是……

我仍然记得我坐在哪里以及一年多以前第一次看到这些数据的时间,共同作者和领先的神经退行性研究员William Seeley医学博士说,他是加州大学旧金山分校记忆和衰老的神经学教授。指导UCSF神经退行性疾病脑库的中心,该脑库提供了研究中使用的组织。我很少(如果有的话)在人类生物数据中看到这种相关性。现在的工作是找出相关性意味着什么。

在这项新研究中,他们将这项技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检脑组织。

ions病毒是蛋白质的错误折叠形式,可以通过迫使该蛋白质的正常拷贝形成相同的自我传播,错误折叠的形状而像感染一样传播。最初的病毒蛋白PrP在1980年代被普鲁西纳(Prusiner)鉴定为克雅氏病和海绵状牛脑病(也称为疯牛病)的病因,这种疾病通过食用被PrP pr病毒污染的肉和骨粉传播。这是首次证明这种疾病不是通过细菌或病毒等生物体的感染而是通过一种感染性蛋白质感染人,普鲁西纳于1997年因该发现而获得了诺贝尔奖。

不可溶tau p-tau

阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中有毒蛋白质聚集的存在,称为淀粉样蛋白斑和tau缠结,伴有认知衰退和痴呆。但是通过清除这些惰性蛋白来治疗疾病的尝试并未成功。新的证据表明活跃的A-和tau朊病毒可以驱动这种疾病

A-β和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的长寿有关。

什么是Pr病毒?

阿尔茨海默病再一次颠覆了我们的认知。

  • 畸形蛋白通过迫使正常蛋白质采用相同的错误折叠形状在感染组织中传播。

科学家的新细胞分析可以评估人肾细胞中朊病毒样β淀粉样蛋白

通过新颖的实验室测试,研究人员能够检测和测量75名阿尔茨海默氏症患者死后脑组织中淀粉样蛋白(A-)和tau蛋白的特异性,自传播ating病毒形式。在一个惊人的发现中,人脑样本中这些ions病毒的较高含量与该疾病的早期发作形式和较年轻的死亡年龄密切相关。

我就在想啊,朊病毒这么牛逼,甚至能有病死动物土壤植物其他动物这种传播途径,一般般的理化条件变化都搞不死,你们说再过个多少年,会不会土壤水源大面积被朊病毒污染呢……想到了不少废土文学……

这些分析是改变游戏规则的,共同作者和蛋白质化学家William DeGrado博士说道,他是一名药物化学教授,也是加州大学旧金山分校心血管研究所的成员,他为当前研究的设计和分析做出了贡献。以前阿尔茨海默氏症的研究一直在寻找以错误折叠,死亡的蛋白质形式产生斑块和缠结的附带损伤。现在事实证明它是与疾病相关的朊病毒活动,而不是当时斑块和缠结的数量。因此,如果我们要成功开发有效的治疗方法和诊断方法,我们需要针对活跃的朊病毒形式,而不是斑块和​​缠结中的大量蛋白质。

朊病毒是一种蛋白质的错误折叠版本,可以通过强迫该蛋白质的正常拷贝进入相同的自我传播,错误折叠的形状而像感染一样传播。 最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由普鲁西纳鉴定为Creutzfeldt Jakob病和海绵状牛脑病致病的原因,其通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。 这是第一次证明一种感染人类的疾病不是通过感染细菌或病毒等生物体,而是通过传染性蛋白质造成的。普鲁西纳在1997年由此研究获得诺贝尔奖。

许多科学家一直不愿接受A-和tau是自我繁殖的病毒-而是将它们的传播称为 pr病毒样-因为与PrP pr病毒不同,除非在高度控制的实验室中,否则它们不具有传染性学习。但是,最近的报道记录了极少数病例,这些病例接受了源自人脑组织的生长激素治疗,或者接受了大脑保护性硬脑膜的移植,这些患者在中年以后就开始形成A-斑块了,很久以后才应该看到它们。没有遗传病的任何人。普鲁西纳认为,这些发现认为,A和tau都是病毒,尽管它们的传播速度比高侵略性的PrP slowly病毒慢。

1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brainJ]. Science translational medicine, 2019, 11: eaat8462.

与之前可能需要数月才能揭示A-和/或tau朊蛋白缓慢扩散的早期动物模型不同,这些基于细胞的分析在短短三天内测量感染性朊病毒水平,使研究人员能够有效地量化第一次的水平。来自死后脑样品的加工提取物中的tau和A-朊病毒。在这项新研究中,他们将这项技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检脑组织,这些人死于美国,欧洲和澳大利亚的资料库。

该研究得出的其他开放性问题包括:年轻患者脑部样本中较高的朊病毒水平是否与疾病的早期发作或进展的速度有关,以及较老的大脑中较低的朊病毒水平是否反映了较少的“感染性”朊病毒变异,或相反。

根据加州大学旧金山分校的一项新研究,阿尔茨海默氏病病理学中的两种蛋白质起as病毒的作用-变形的蛋白质像感染一样通过迫使正常蛋白质采用相同的错误折叠形状而像感染一样在组织中扩散。

荧光染色真是人类科学史上的伟大发明!!

我们最近看到许多看似有希望的阿尔茨海默氏症疗法在临床试验中失败,导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质,该研究的主要作者之一Carlo Condello博士说。但是,如果我们还没有设计针对这些蛋白质的特殊朊病毒形式的药物实际上会导致疾病呢?现在我们可以有效地测量A-和tau的朊病毒形式,我们希望我们可以开发药物防止它们形成或扩散,或帮助大脑在它们造成伤害之前清除它们。

普鲁西纳及其同事长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我繁殖朊病毒的蛋白质,并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠的蛋白质渐进毒性累积引起的其他神经退行性疾病。 例如,阿尔茨海默病由A-β斑块和tau缠结定义,其逐渐扩散通过大脑的破坏。 在过去十年中,加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已经开始证明,患病大脑的淀粉样斑块和tau缠结可以像PrP一样感染健康的脑组织,但速度要慢得多。

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健康细胞 朊病毒细胞

我相信这表明,淀粉样蛋白和tau都是朊蛋白,并且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病,其中这两种流氓蛋白质一起摧毁了大脑,该研究的医学博士斯坦利普鲁西纳说。加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所的高级作者和主任,是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的一部分。朊病毒水平也与患者长寿有关,这一事实应该会改变我们对疾病治疗方法的思考方式。我们需要改变阿尔茨海默病的研究方法,这就是本文所做的。本文可能会催化AD研究的一个重大变化。

什么是朊病毒?

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朊病毒是一种蛋白质的错误折叠版本,可以通过强迫该蛋白质的正常拷贝进入相同的自我传播,错误折叠的形状而像感染一样传播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由Prusiner鉴定为Creutzfeldt Jakob病(CJD)和海绵状牛脑病(也称为疯牛病)的原因,其通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。这是第一次证明一种疾病感染人类不是通过感染细菌或病毒等生物体,而是通过传染性蛋白质,而Prusiner在1997年获得诺贝尔奖。

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5]

  • 发表于2019年5月1日的科学转化医学- 可以引导研究人员探索直接关注朊病毒的新疗法。

这项新研究最显著的发现可能是发现自我繁殖的朊蛋白形式的tau和A-β在阿尔茨海默病患者的大脑中最具传染性,这些患者在遗传,遗传驱动的疾病形式中的年轻时死亡,但在较高年龄死亡的患者中更不常见。

左Aβ右tau

Prusiner及其同事长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我繁殖朊病毒的蛋白质,并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠的蛋白质的渐进毒性累积引起的其他神经退行性疾病。例如,阿尔茨海默氏病由A-斑块和tau缠结定义,其逐渐扩散通过大脑的破坏。在过去十年中,加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已经开始显示,患病大脑的淀粉样斑块和tau缠结可以像PrP一样感染健康的脑组织,但速度要慢得多。

研究人员发现,与整体tau积累的测量结果相比,随着年龄的增长,τ的朊病毒形态的相对丰度显着增加。 当研究人员绘制数据时,他们发现tau朊病毒与患者死亡年龄之间存在极其强烈的相关性:相对于整体tau水平,40岁时死亡的患者大脑中tau朊蛋白的数量平均为32倍,高于90岁死亡的病人。

作为生命科学界独树一帜的奇葩“生物”,朊病毒简直无敌了。首先它只是一团蛋白,只凭自身就能让正常蛋白病变,完全蔑视中心法则;其次朊病毒很难搞,它稳定得很难用常规方法破坏,甚至还能在环境中积累;最后,检测它很困难,潜伏期实在太长了。

利用新的实验室测试,研究人员能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后脑组织中淀粉样蛋白(A-)和tau蛋白的特异性,自我繁殖的朊病毒形式。一项引人注目的发现是,人类大脑样本中这些朊病毒水平较高,与早发型疾病和年龄较小的死亡密切相关。

朊病毒形式的A-β和tau在阿尔茨海默病中发挥特定作用的证据也引发了对当前阿尔茨海默氏症诊断方法,临床试验设计的变革。研究人员说,他们希望新型检测能够激发人们对开发针对现在可测量的朊病毒蛋白的疗法的兴趣。

这是啥意思呢?就是说啊,疾病进展这个事情,跟朊病毒活性关系比较大,和累积了多少神经纤维缠结可能没啥关系啊!

根据加州大学旧金山分校的一项研究,两种对阿尔茨海默病病理学起重要作用的蛋白质起着朊蛋白的作用

在比较来自阿尔茨海默病患者和其他疾病死亡患者的样本中,朊病毒活性与每种疾病中确定的独特蛋白质病理学完全一致:在75种阿尔茨海默病脑中,A-β和tau朊病毒活性均升高; 在来自脑淀粉样血管病患者的11个样本中,仅见到A-β朊病毒; 在10个tau连锁的额颞叶变性样本中,仅检测到tau prions。 最近开发的另一种用于α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在来自患有突触核蛋白连接的退行性疾病多系统萎缩的患者的七个样品中发现了这些感染性颗粒。

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实验室生物测定法揭示人类死后脑样本中的A和Tau朊蛋白

AB42细胞 - 感染淀粉样蛋白β朊病毒

把这些大脑样本制成匀浆分别检测三种蛋白朊病毒活性之后,结果倒是非常分明的。该是tau蛋白病,那么就只有tau朊病毒活性;该是Aβ病,就Aβ朊病毒活跃;AD两种朊病毒都有,除MSA之外谁也不干α-Syn朊病毒的事儿。

在比较来自阿尔茨海默病患者和其他疾病死亡患者的样本中,朊病毒活性与每种疾病中确定的独特蛋白质病理学完全一致:在75种阿尔茨海默病脑中,A-和tau朊病毒活性均升高;在来自脑淀粉样血管病(CAA)患者的11个样本中,仅见到A-朊病毒;在10个tau连锁的额颞叶变性(FTLD)样本中,仅检测到tau prions。最近开发的另一种用于-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在来自患有突触核蛋白连接的退行性疾病多系统萎缩(MSA)的患者的七个样品中发现了这些感染性颗粒。

许多科学家一直不愿意接受A-β和tau是自我繁殖的朊病毒,而是将其传播称为“朊病毒样” ,因为与PrP朊病毒不同,除非在高度控制的实验室中,否则它们不被认为具有传染性。 然而,最近的报道记录了罕见病例,这些患者使用来自人脑组织的生长激素治疗,或者给予大脑保护性硬脑膜移植,后者在中年时期开始发展A-β斑块。这些人没有任何遗传疾病。 普鲁西纳认为,这些研究结果认为Aβ和tau都是朊病毒,即使它们比高度侵略性的PrP朊病毒繁殖得更慢。

过程

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