在亨廷顿病中细胞控制中心的交通拥堵会杀死脑细胞

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自1993年以来,当确定引起亨廷顿病(HD)的基因时,人们一直非常关注这种基因突变如何导致疾病严重的进行性神经衰退。在亨廷顿病杂志上发表的一项新研究中,研究人员发现HD突变可能会改变由HD基因产生的大蛋白Huntingtin与Rac1的相互作用,Rac1是一种指导细胞形态变化的蛋白质。在HD中,这种相互作用可能导致控制神经细胞形状和树突生长的途径的异常,这可能影响神经细胞彼此之间的通信。

约翰斯霍普金斯大学的研究人员使用小鼠,苍蝇和人体细胞和组织进行研究,他们报告了新的证据表明细胞物质进出细胞控制中心

518bifa.com ,我们对这一发现感到兴奋,因为它描述了HD模型中很早发生的功能变化,包括人类神经元中的变化,可能是HD患者最早发生的变化的基础.Rac1目前是癌症领域调查的主要目标,在克罗恩病中,所以可以改变其功能的化合物已经被大量研究。因此,我们可以利用其他临床医生和研究人员获得的知识来帮助我们识别HD的潜在早期干预,Kimberly Kegel-Gleason博士,实验室解释说。马萨诸塞州查尔斯顿市马萨诸塞州综合医院神经内科细胞神经生物学研究所。

  • 细胞核 - 的运动中断似乎是导致脑细胞死亡的直接原因。亨廷顿氏病,一种遗传性成人神经退行性疾病。

细胞改变形状的能力对于细胞移动(迁移)和神经元相互连接和通信的能力很重要。Rac1通过修饰肌动蛋白动力学来指导细胞形状的变化,以响应称为PI 3-激酶的重要细胞酶下游的细胞外信号(生长因子)。肌动蛋白是一种有助于肌肉和其他细胞收缩能力的蛋白质。本研究的目的是确定RAC1活性是否在HD中受损或由正常的Huntingtin调节,这可以解释HD神经元中观察到的一些病理变化。

此外,他们建议,用旨在清除这些细胞交通拥堵的药物进行实验室实验,恢复了进出细胞核的正常运输并挽救了细胞。

研究人员发现人类HD神经细胞和小鼠HD纹状体中Rac1活性水平的早期变化。他们表明,亨廷顿(正常和突变体)和PI-3激酶优先与Rac1的活性形式相关。正常和HD神经元培养物对降低总亨廷顿蛋白的反应非常不同。细胞通过增加Rac1活化来降低总亨廷汀的反应。然而,降低HD神经元培养物中的总亨廷汀水平(正常和突变体)似乎抵消了Rac1活化的异常增加。这些数据表明正在进行的使用亨廷顿降低试剂的试验可能对HD患者有益,但同样的治疗可能对正常人有很大的毒性,Kegel-Gleason博士评论道。

在4月5日在线发表于Neuron的特色文章中,研究人员还得出结论,针对他们在亨廷顿病神经元中发现的运输中断的潜在治疗方法也可能适用于其他神经退行性疾病,如ALS和痴呆症。

该研究还确定了影响控制细胞形状的途径的功能变化,包括称为树突的连接形状。树突就像从神经元辐射的手指,从其他神经元接收信息。这些手指的形状可以影响神经元之间连接的强度,从而影响神经网络的整体连通性。研究人员提出,过量的RAC1激活可能是从HD神经元发出的树突形状变化的分子机制。这对于理解在运动症状之前在HD中观察到的早期变化可能是非常重要的。已经在HD患者的脑中发现了树突生长异常和中型多刺神经元的脊柱密度。

亨廷顿病是一种相对罕见的致命遗传病,逐渐杀死大脑中健康的神经细胞,导致语言,思维和推理能力,记忆,协调和运动的丧失。其疗程和效果通常被描述为阿尔茨海默病,帕金森病和肌萎缩侧索硬化症,使亨廷顿氏病成为科学研究的重点。

我们认为Rac1活性是PI3-激酶/ Rac /肌动蛋白途径的控制点,使用小化学物质可以调节它。仍然需要做很多工作来确定我们应该调节这种途径的方向以及如何影响下游目标,但这是一个很好的起点。 凯格尔 - 格里森博士说。虽然,亨廷顿降低试剂看起来很有希望,但一些症状可能可以修改为早期疾病的侵害性较小的措施。

我们试图了解神经退行性疾病背后的机制的核心,并且这项研究认为我们发现其中许多似乎常常被破坏,这表明类似的药物可能适用于部分或全部这些疾病杰弗里罗斯坦博士,医学博士,博士,神经科学和神经科学教授,脑科学研究所所长和约翰霍普金斯大学医学院ALS研究中心罗伯特帕卡德中心。

2015年,Rothstein的研究小组发现了一个基因突变 - 与40%的遗传性ALS病例和25%的遗传性额颞叶痴呆病例有关 - 如何在神经细胞的细胞核内进行转运,最终关闭细胞并导致其死亡。突变基因产生粘附于转运蛋白RanGAP1的RNA分子。RanGAP1反过来有助于分子穿过核孔,核孔作为细胞核中的通道,让蛋白质和遗传物质流入和流出。现任Rothstein实验室四年级神经科学研究生的Jonathan Grima了解到,同样的突变也是另一种疾病的最常见原因,患者出现类似亨廷顿氏症的症状而没有致亨廷顿氏病的突变。另外,他意识到其他研究人员此前表明核孔蛋白NUP62的突变导致了亨廷顿病的病理学。由于其他人研究的这些线索,Grima承担了调查核转运问题和核孔是否也发生在亨廷顿氏病神经元中的任务。

亨廷顿氏病是由亨廷顿蛋白突变引起的,导致蛋白质序列中氨基酸谷氨酰胺的重复过多,使蛋白质粘稠和结块。

Grima使用两种亨廷顿氏病小鼠模型:一种是人类版本的亨廷顿蛋白,另一种是具有侵袭性疾病的小鼠,只含有小鼠亨廷顿蛋白的第一部分。通过使用具有与特定蛋白结合的发光标记的抗体并在显微镜下观察神经元,Grima看到突变体Huntingtin蛋白在细胞的相同位置聚集,与核转运蛋白RanGAP1的异常团块聚集在一起。它也在与核孔蛋白NUP88和NUP62的异常团块相同的位置聚集。这一发现非常诱人,因为NUP62蛋白的突变被其他研究人员证实可导致婴儿型亨廷顿病,称为婴儿双侧纹状体坏死,Grima说。

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