人类激酶的新计算模型可以为癌症药物开发提供见解

研究人员已经开发出一种人类MEK1的计算模型,这种蛋白质具有作为各种人类癌症的药物靶标的潜力。

确定结构并不容易,研究人员利用加州大学圣克鲁兹分校核磁共振设备的一种强大新仪器,使用了一种称为核磁共振波谱的技术。最初对FoxM1的研究是由圣克鲁斯癌症福利组织的拨款资助。这项新研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国癌症协会(American Cancer Society)和亚历克斯柠檬汽水摊基金会(Alex’s Lemonade Stand Foundation)资助。

研究发现致癌基因调控机制 哈佛大学Beth Israel Deaconess医学中心的科学家发现了调控着致癌基因MDM2的基因。MDM2又调控着肿瘤抑制蛋白质p53。但是这组科学家发现,这些基因并不是MDM2基因的通断开关,而更像一个调光器开关,这提示了一个更复杂的信号传导路径,它对于变化的环境敏感。研究报告发表在8月17日出版的《癌细胞》杂志上。这项关于上游基因的新发现涉及了p53细胞信号传导路径,该发现可能指出了帮助杀死肿瘤的新的药物靶标。这项发现还指出了可能的癌症风险生物标记,有朝一日它们可能有助于患者采取针对癌症的预防措施。p53防止身体出现肿瘤,在50%的癌症中它出了问题。p53被称为基因组的卫士,它是一个由各种蛋白质组成的完善的防御系统的一部分。它通过暂停正常的细胞分裂周期而让细胞有时间修复日常环境攻击造成的DNA损伤,从而防止癌症出现。如果这种损伤太严重而无法修复,p53就会触发细胞死亡。哈佛大学医学院Beth Israel Deaconess医学中心的病理学助理教授Wenyi Wei说,由于p53具有破坏性,它以阴阳的方式存在就像和对立面保持平衡。当DNA受到破坏之后,MDM2后退,允许p53暂停细胞并进行修复,Wei解释说。而当MDM2重新出现后,p53消失,细胞周期恢复正常。然而,已知MDM2也是一种致癌基因,因为MDM2过多会完全制止p53,因此也就削弱了它的预防癌症的能力。在这项新的研究中,Wei与其合作者发现,MDM2并非简单地逐渐消失,而是通过一对酶的联合作用而积极地降解。其中一个酶称为酪蛋白激酶I,当细胞探测到DNA损伤的时候它会被激活,尽管这种激活的细节尚不很清楚。它的工作是让MDM2磷酸化,这会引发MDM2被另一种酶beta-TRCP1破坏。beta-TRCP1通过用一种称为遍在蛋白的小蛋白质标记MDM2从而起作用,这就像给一件不想要的家具贴上垃圾的标签。26S蛋白酶体然后就像垃圾收集者一样清扫掉了MDM2,释放出了p53的DNA修复工作。有趣的是,Wei发现CKI对MDM2应用一个磷酸化标记不足以保证beta-TRCP1破坏这种蛋白质。这更像是一个调光器开关而非一个通断开关,Wei说。该研究组发现了17到23个磷酸化位点也就是这个蛋白质上的贴垃圾标签的位置。看上去细胞想要能够适应环境,Wei说。不是彻底的是或者否,你给出一个逐渐的是,然后是一个完全的是,这个蛋白就被标记成需要被破坏了。这项新的研究定义了DNA损伤之后MDM2如何被蛋白质降解所调控。尽管长久以来人们知道p53被激活了,这种情况发生的机制远远不那么清楚,哈佛大学医学院副教授William Hahn说。这些类型的实验可能最终实现用治疗来干预这一发生机制的方法。由于半数以上的肿瘤的p53太少,一种正在开发中的现有治疗策略就涉及到抑制肿瘤细胞的MDM2,进而让p53进行它的修复工作或者破坏无法修复的细胞。一种新的治疗可能性是进一步走向这个信号传导路径的上游,去促进CKI。Wei猜测增加CKI的浓度可能减少MDM2并释放p53。然而,Wei说:制造一种拮抗剂从而抑制一种蛋白质比制造一种激动剂从而促进一种蛋白质更容易。另一种可能性是临床科研人员可能希望研究临床肿瘤样本从而弄清楚CKI或beta-TRCP1是否在不同类型的癌症中变异。如果是这样,这些变异可能成为癌症风险的生物标记。因此,它们可能鼓励患者采取预防性措施,类似于涉及乳腺癌风险的BRCA1基因可能影响癌症风险极高的患者采取预防性手术的方式。Wei的研究迄今为止把重点放在了对细胞培养和小鼠的研究上,他的研究将继续采取更多的措施去理解DNA损伤如何诱导了p53修复路径。他的研究再加上哈佛大学医学院系统生物学系的共同作者Galit Lahav近来的发现,也表明了在DNA修复期间细胞显示出了规则的p53涨落脉冲,Wei希望更好地理解它。这并非p53的浓度高或者低。细胞的动态总是在变化。Wei说。更多阅读《癌细胞》发表论文摘要

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所(CRI)的研究人员鉴定出一种新的代谢途径,这种途径在对正常细胞是致命性的条件下协助癌细胞生长繁殖。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为Reductivecarboxylationsupportsredoxhomeostasisduringanchorage-independentgrowth。

我们在理解磷酸化酶如MEK1的生物化学方面的差距部分是由于在获得有用量的纯活性酶方面存在技术挑战,Oza说。计算模型使我们能够弥合这一差距,并提供了对癌细胞内MEK1可能外观的见解。

bf365天天必发网趣乐投 ,从以前的研究中我们知道FoxM1是由激酶酶激活的,激酶酶将磷酸化基团添加到蛋白的特定位置。研究团队发现,FoxM1在一个特定位点的磷酸化会导致这两个结构域的解离,然后这两个结构域都会发生结构紊乱。了解蛋白质受抑制状态的结构,确实为寻找能够稳定蛋白质的化合物开辟了一条道路。除了药物开发,在理解转录因子如何工作方面,发现从有序状态到无序状态的转变是一个重要进展。

这项新的研究着重关注利用抑制执行一种被称作脂质分子去饱和作用的代谢过程所需的酶的活性来靶向癌干细胞。

现在有了活跃的MEK1模型,科学家们可以跟进实验方法,发现蛋白质结构如何控制其功能。MEK1和类似酶的计算建模和生物化学表征的组合有可能为肿瘤特异性治疗的药物开发提供新的见解。

博科园|研究/来自:加州大学圣克鲁兹分校

研究人员首次证实导致癌症的突变如何控制和改变癌细胞进行生物合成和复制的方式。这一发现是罗彻斯特大学医学中心生物化学与生物物理学系副教授JoshuaMunger博士实验室和生物医学遗传学系主任HuckyLand博士实验室密切合作的结果。

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癌细胞有它们自己独特的增殖方式,涉及一种精明的在几乎所有癌症类型中但不在正常的细胞中观察到的代谢重编程。如今,在一项新的研究中,来自美国罗彻斯特大学医学中心的研究人员查明了这种现象背后的一种关键机制,从而有可能导致人们开发出新的治疗机会。相关研究结果发表在2016年10月11日那期CellReports期刊上,论文标题为AddictiontoCouplingoftheWarburgEffectwithGlutamineCatabolisminCancerCells。

当涉及细胞增殖的分子信号出错时,癌细胞的发生和发展就会发生。MEK1在健康和癌细胞内的信号传导中起重要作用。虽然人们对MEK1在此类信号传导事件中的关键作用了解很多,但科学家们仍然不知道MEK1的结构特征导致其在这些事件中被激活。

相信每一个上过初中学过生物,甚至现在的小学生都知道自己是怎么从一个受精卵分裂分化最终长大成人的这个奇妙过程。不受控制的细胞分裂是癌症的一个特征,而控制细胞分裂的关键蛋白之一被称为FoxM1。FoxM1异常活化是癌细胞的一个共同特征,与预后不良、转移和化疗耐药有关。现在,加州大学圣克鲁兹分校的研究人员已经确定了这种蛋白质的结构(一种细胞分裂的“主开关”)处于非活性或“关闭”构象。

研究人员还将人类乳腺癌细胞移植到小鼠体内来检测leflunomide的作用效果。Leflunomide能够显著抑制小鼠体内的乳腺肿瘤生长。

这些对MEK1结构的见解为开发可能具有癌症治疗潜力的新型抑制剂打开了大门。

参考期刊《eLife》

由于大部分乳腺癌都起源于乳腺上皮细胞,因此为了深入挖掘乳腺癌转移的机制,科学家们构建了一种数学模型,分析乳腺上皮细胞的代谢特点。这种模型专门用于研究上皮间充质转化过程,该过程是癌症发展和转移过程中一个重要事件。

像MEK1这样的蛋白质的生化特征仍然特别具有挑战性,因为它们经历了称为磷酸化的修饰,其可以显着改变蛋白质的结构和功能。在MEK1的情况下,磷酸化激活酶并传播信号用于细胞增殖。

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在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所(CRI)的研究人员鉴定出一种新的代谢途径,这种途径在对正常细胞是致命性的条件下协助癌细胞生长繁殖。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为Reductivecarboxylationsupportsredoxhomeostasisduringanchorage-independentgrowth。

加州大学圣地亚哥分校(Health San Diego Health)用iPSC衍生细胞疗法治疗第一位癌症患者

DOI: 10.7554/eLife.46131

在上皮间充质转化过程中,一些信号通路的改变会影响代谢过程,其中一个关键通路变化就是在哺乳动物细胞中负责调节生长,存活,增殖和分化的EGFR信号途径发生的变化。EGFR信号经常影响肿瘤细胞的代谢速率,控制癌症进展,因此该信号途径发生紊乱是肿瘤转移的一个标志。

由于我们不知道MEK1的结构,我们发现了其他具有相似特征和作用机制的蛋白质,麦克唐纳说。使用这些结构作为模板,我们可以构建MEK1模型,然后根据我们的生物化学家合作者确定的关键特征验证这些模型。

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论文通信作者、德州大学西南医学中心儿科遗传学与代谢部门主任RalphDeBerardinis博士说,人们长期认为如果我们能够靶向肿瘤特异性的代谢途径,那么就有可能开发出一种有效地治疗癌症的方法。这项研究发现两种非常不同的代谢过程以细胞适应与癌症恶化相关性应激所特别需要的方式相关联起来。

据化学信息与模拟杂志报道,由Ashley McDonald和合作者Javin Oza领导的Cal Poly San Luis Obispo的一组研究人员开发了人类MEK1酶结构的计算模型。

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癌细胞呈现出独特的代谢特性,使得我们可以从生物学上区分它们,研究通讯作者、范德华分子探针中心的CharlesManning博士说道。肿瘤细胞独特的代谢特点给我们带来了很多使用化学、放射化学和分子影像开发新型诊断和治疗方法的机会。

麦克唐纳说:这项研究表明,将计算和实验科学相结合,为难以研究的问题提供独特见解是非常有希望的。

bf365天天必发网趣乐投 5这种对FoxM1结构的新理解最终可能被用于设计新药,稳定处于非活性状态的蛋白质,从而阻止癌细胞不受控制的增殖。加州大学圣克鲁兹分校的化学和生物化学教授塞斯·鲁宾解释说:FoxM1是一种“转录因子”,是一种控制特定基因活性的蛋白质。当一个细胞要分裂时,需要制造许多蛋白质,而FoxM1控制着这些蛋白质的所有基因。因为癌细胞一直在增殖和分裂,它们需要激活FoxM1,所以FoxM1一直是药物研发的目标。" style="width:60%;margin:1rem auto">

这项研究揭示出癌细胞利用两种已知的代谢途径---戊糖磷酸途径和克雷布斯循环---的替代途径抵抗毒性分子。这些毒性分子是通过氧化应激杀死细胞的活性氧。