Nature:解析微卫星不稳定型肿瘤潜在的合成致死靶点

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微卫星是基因组中不到10个核苷酸的简单重复序列,微卫星不稳定性(MSI)是指由DNA 错配修复异常造成DNA在复制和重组过程中发生的碱基错误插入,缺失以及合并,从而导致微卫星序列发生改变的现象。许多肿瘤中都存在MSI现象。由于MSI与免疫检查点阻断反应之间存在着显著相关性,但仍有45-60%的MSI型肿瘤并不会对免疫检查点阻断反应产生应答,并且免疫阻断治疗方法存在着一定的毒性。合成致死(synthetic lethality,SL)是指一类两个遗传事件共同发生,导致有机体或者细胞死亡的遗传作用。MSI型肿瘤和DNA损伤修复缺陷之间是否也存在合成致死的关系?

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必发88官网8809910 ,根据今天发表在eLife上的一项研究,研究人员已经确定了一种对特定类型肿瘤细胞存活至关重要的蛋白质。

美国科学家Adam J. Bass和Francisca Vazquez在Nature上合作发表了WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers的研究成果,提出了RecQ DNA解旋酶家族中的Werner综合征螺旋结构(WRN)是微卫星不稳定型肿瘤细胞生存所必需的。WRN的解旋酶活性缺失会引起MSI型肿瘤细胞DNA双链断裂并促进细胞凋亡以及细胞周期停滞,预示了WRN是MSI型肿瘤的合成致死靶点,为潜在的药物靶向治疗提供帮助。该研究宽了基于WRN靶向治疗的应用范围,也证明了大规模的癌症数据分析有助于发现肿瘤潜在的弱点和靶向治疗标志物的筛选,从而加快精准治疗的发展。

肿瘤细胞和免疫系统之间的复杂相互作用正在变得越来越明确,免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫疗法的临床疗效已得到验证,但是总体来说,肿瘤响应率不高。肿瘤免疫领域急需新的突破。溶瘤病毒可选择性地在肿瘤细胞中复制,将冷肿瘤变热,增强肿瘤微环境的免疫原性,提高免疫反应,有望成为PD-1等免疫检查点抑制剂的有效组合方案。

该研究结果最初发布在bioRxiv上,表明靶向一种叫做Werner综合征解旋酶(WRN)的蛋白质可以代表一种治疗具有微卫星不稳定性高(MSI-H)肿瘤的癌症患者亚组的新机会。

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MSI是临床上定义的癌症细胞特征,其具有DNA错配修复(MMR)缺陷,该系统用于修复DNA复制期间可能发生的错误。所有人类癌症病例中约有4%观察到有缺陷的MMR和MSI-H,其在结直肠癌,子宫内膜癌和胃癌中的患病率特别高。

溶瘤病毒是一类天然地或经过基因编辑后能特异性地在肿瘤细胞中复制,发挥抗肿瘤效应的病毒。溶瘤病毒选择性地在肿瘤细胞中复制增殖,通过细胞凋亡、自吞噬细胞死亡等多种途径导致肿瘤细胞死亡。死亡的肿瘤细胞释放出抗原,引发天然和获得性免疫反应,增强全身性抗肿瘤效应。

最近,随着免疫疗法pembrolizumab,nivolumab和ipilimumab的批准,MSI-H肿瘤的治疗发生了转变。虽然这些药物通常会导致MSI-H癌症患者的长期阳性反应,但最终对免疫治疗的抵抗意味着仍然需要更有效的治疗方法。

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奥地利维也纳勃林格殷格翰地区中心(RCV)的首席科学家SimonWhrle说:有针对性的癌症治疗是基于利用肿瘤细胞而非健康组织依赖生存的生物系统。在我们开发针对MSI-H癌细胞的新疗法之前,我们首先需要了解它是什么,帮助它们生存和发展。

大多数溶瘤病毒由三个关键结构元素组成:基因组,由单链或双链RNA或DNA组成;衣壳,是围绕遗传物质的蛋白质外壳;有一些病毒还有脂质包膜(通常来自宿主质膜)包围衣壳,可促进病毒与宿主细胞膜的附着,从而促进病毒进入细胞。

该团队使用MSI-H癌细胞分析和最近的细胞系功能筛查数据来帮助回答这个问题。他们证明,从MSI-H细胞中去除WRN的功能使它们无法正常工作并导致细胞分裂缺陷。特别是,我们看到WRN耗尽的MSI-H癌细胞系显示出染色体断裂和基因组不稳定,突出了WRN作为MSI-H细胞的一个新的脆弱性,联合资深作者Mark Petronczki解释说,Boehringer癌症细胞信号传导总监Ingelheim RCV。

根据基因组遗传物质的不同,溶瘤病毒可分为DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒的优势在于其表达高保真DNA聚合酶,能确保病毒基因组完整而有效地复制;且基因组可编辑性强,可以编辑携带大量基因,增强治疗活性和免疫应答性。RNA病毒体积小,利于穿过血脑屏障,可提高颅内肿瘤应答率;虽然小基因组限制了RNA病毒的转基因编码能力,但由于人类对RNA病毒的预先存在免疫力较低,因此RNA病毒适于全身给药方式。

由于已知WRN损失引起Werner综合征,即与发生肿瘤的终身风险增加相关的早衰症,之前已有人提出该蛋白在抑制肿瘤中起关键作用。然而,与此想法相反,目前的结果显示WRN对特定癌细胞具有显着的促存活功能。

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我们已经展示了将深层功能基因组筛选数据与肿瘤细胞系分析相结合以确定肿瘤学新目标的能力,联合资深作者,勃林格殷格翰RCV副总裁Mark Pearson总结道。我们的研究结果表明,WRN功能的药理学抑制作用可能成为MSI-H癌症的一种新型靶向治疗策略,有助于满足对更有效药物的需求。

溶瘤病毒能选择性地在肿瘤细胞中复制是其作为癌症免疫疗法的重要基础。虽然一些病毒天然具有肿瘤靶向性,但大部分需要通过基因改造增强其对肿瘤细胞特异性受体(或在某些肿瘤细胞表面高表达的受体)的亲和力。溶瘤病毒能选择性感染肿瘤细胞的一个主要原因是肿瘤细胞的功能紊乱和信号异常。在正常组织细胞中,干扰素和干扰素相关因子的产生可限制病毒复制并提高其清除率;而在癌细胞中,信号通路的异常激活以及存在的大量可供病毒基因组复制的核苷酸为病毒增殖提供了优势。此外,癌细胞中的信号异常(如PKR)还能阻止癌细胞凋亡,导致病毒有充足的时间复制和溶解肿瘤。