第二项 CAR-T 细胞疗法获 FDA 批准用于治疗淋巴瘤

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随着诺华对的全球首个CAR-T细胞药物获批上市,CAR-T疗法已然热到滚烫,但关于CAR-T疗法的毒性作用也一直如鲠在喉,临床试验中更是报道过多例死亡事件。

2017 年 10 月 18 日美国食品和药物管理局批准了一项细胞免疫疗法 Yescarta(axicabtagene ciloleucel),用于治疗特定类型的大 B 细胞淋巴瘤的成年患者,这些 患者至少接受过另外两种疗法,但没有响应或出现疾病复发。Kite 公司的 Yescarta 是第二个获得 FDA 批准的第二种嵌合抗原受体T 细胞疗法,也是第一种用于特定类型非霍奇金淋巴瘤的基因治疗方法。

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最近嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的出现彻底改变了癌症的临床治疗方法。在免疫疗法的保护下,CAR T细胞治疗训练并加强患者自身的免疫系统以攻击肿瘤。临床试验的早期成功已经导致批准治疗复发性血癌,包括白血病和淋巴瘤。

这其中最具代表性的恐怕就是Juno曾经的明星候选产品JCAR015了,因9例发死亡事件而黯然退场。此后,Juno便转而发展采用4-1BB作为共刺激结构域的JCAR017和JCAR014。

「今天是发展治疗严重疾病的全新科学技术的另一个里程碑。 FDA 将在短短几十年的时间内将基因治疗从一个有希望的概念转变为一种切实可行的解决方案,我们将致力于大部分不可治愈和致命的癌症类型。」FDA 专员 Gottlieb 博士表示。

2019年4月23日,来自北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作在Nature Medicine上发表题为A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy的文章,他们改造出新的抗CD19 CAR 分子,CD19-BBz(86) CAR T细胞具有良好的治疗效果,且不会引起严重的CRS和神经毒性。科学家们找到了让明星抗癌疗法CAR-T变得更为安全的方法,并在早期人体临床试验中进行了验证。许多专家指出,这一发现有望变革CAR-T的治疗格局。

尽管CAR T细胞疗法取得了治疗成功,但干预仍存在严重副作用的风险。这些包括神经毒性,可导致头痛,精神错乱和谵妄,以及其他神经变化。这些使人衰弱的影响仍然难以理解和表征。Brigham and Womens Hospital的一个研究小组最近对接受CAR T细胞治疗的患者的神经系统症状进行了编目,以更好地了解其神经毒性副作用。虽然神经系统症状很普遍--77%的患者至少出现过一种症状

其中JCAR014是由Fred Hutchison癌症研究中心开发的一种以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法,适应症为成人急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病,由Cameron Turtle博士负责临床试验。

「这一批准彰显了这一有前途的新药领域的持续发展势头,我们致力于支持和帮助以加速这些产品的开发进程。我们将很快发布一项全面的政策,为如何支持细胞再生医学的发展提供计划。这项政策还将阐明如何将我们的加速计划应用于 CAR-T 和其他基因治疗方法等突破性产品。我们仍然致力于支持有效利用这些新技术平台开发安全有效的治疗方法。」

▲大量华人学者参与了本项研究

  • 但它们也是暂时的。研究结果发表在Brain上。

99bifa.com ,近日,Fred Hutch癌症中心的的研究人员基于接受JCAR014治疗的133例癌症患者的病例研究,提出了针对CAR-T细胞疗法所导致的严重副作用管理的新视角。并在两篇论文中公布了最全面的临床数据,值得注意的是,这是已发表的CAR-T细胞治疗副作用研究中最大的样本量。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是成年人最常见的 NHL 类型。NHL 发源于免疫系统的某些细胞中,既可以快速生长也能够缓慢生长。美国每年诊断出约 72000 例 NHL 病例,其中 DLBCL 约占新诊断病例的三成。Yescarta 被批准用于既往接受过至少两种疗法但失败的大型 B 细胞淋巴瘤成年患者,其中包括 DLBCL,原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤,高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转移成 DLBCL。Yescarta 不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

嵌合抗原受体T细胞疗法,是肿瘤免疫治疗的重要手段之一。第二代抗CD19 CAR原型最初在2004年被设计出来,CD19-BBz包含有FMC63单链可变片段以及胞内的4-1BB共刺激和CD3ζ信号结构域,由CD8α序列组成的铰链和跨膜结构域连接。CD19-BBz CAR通过慢病毒载体转导至T细胞内,被转导的CAR T细胞被称为CTL019 (Kymriah)。CTL019和其他的抗CD19 CAR T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有较好的效果,但治疗常常引起严重的毒副作用,包括严重的细胞因子释放综合症(cytokine-release syndrome ,CRS)和神经毒性,这些副作用和患者血清中炎性细胞因子的水平相关。这也迫使人们不断改进抗CD19 CAR结构,在保证CAR T细胞疗效的同时,尽可能减少这些毒副作用。

与CAR T细胞相关的神经毒性的机制尚不清楚,症状很难预测,主要作者,Brigham神经病学系的医学博士Daniel Rubin说。我们进行了这项研究,以更好地确定CAR T细胞治疗后患者所经历的特定神经系统症状。

在两篇论文中,研究人员提供了患者在接受CAR-T细胞治疗后,发生神经毒性的具体临床、放射学以及病理学表征,并确定了神经毒性相关的危险因素。结果发现发生神经毒性的患者会存在血管内皮细胞的激活和血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性增加的情况,并且在淋巴细胞清除之前,有证据表明血管内皮细胞的激活可能会增加患者神经毒性的风险。

每个剂量的 Yescarta 都是使用患者自己的免疫系统经过特定修饰产生治疗效果,帮助打击淋巴瘤。这一过程包括收集患者的一种白细胞 T 细胞进行基因修饰,插入包括靶向和杀死淋巴瘤细胞的新基因,再将改造后细胞注入到患者体内。

CAR-T是近年来涌现出的明星抗癌疗法。这种疗法从患者体内分离出免疫T细胞,并在体外对这些细胞进行基因改造,给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”。随后,这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增,再被输注回患者体内。在那里,它们就像是一支装备了最新武器,训练有素的军队,对癌细胞展开无情的攻击。

为了确定CAR-T相关神经毒性的临床症状,该团队对2015年至2018年期间入住Dana-Farber / Brigham和女性癌症中心进行CAR T细胞治疗的100名淋巴瘤患者进行了一项观察性队列研究。该团队评估症状从CAR T细胞疗法开始输注到输注后两个月。此外,还审查了所有诊断评估,包括实验室测试和成像扫描。

确定了与CAR-T疗法所导致的毒性作用相关的潜在生物标志物,另外,他们还针对接受CAR-T细胞治疗可能会出现危及生命的严重副作用的患者,制定了一套确定临床症状的算法。

「Yescarta 的批准让一批几乎没有其他治疗选择的癌症患者能够获取这种创新型的 CAR-T 细胞疗法。某些特定类型的淋巴瘤成年患者对既往的治疗方法没有响应,」FDA 生物制品评估和研究中心主任 Marks 博士表示。

在一系列临床试验中,这一疗法的理念和疗效得到了验证。2017年,美国FDA批准了首款CAR-T疗法上市。几个月后,第二款CAR-T疗法也得到了批准。一些从临床试验起就开始接受这一疗法的儿童患者,更是5、6年没有出现癌症复发,达到“功能性治愈”。

从神经学角度来看,我们在治疗早期分享了一些临床病例,这些病例非常严重和不寻常,资深作者,神经病学系医学博士Henrikas Vaitkevicius说。这引起了与肿瘤学和T细胞治疗小组合作的兴趣,并使我们能够前瞻性而不是回顾性地评估大多数患者。

对此,研究人员表示,他们的工作最终可以帮助医生降低各种CAR-T细胞产品的临床试验中所导致的严重副作用以及死亡的风险。

Yescarta 的安全性和有效性数据建立于有 100 多名难治性或复发性大 B 细胞淋巴瘤成人患者参与的多中心临床试验。经过 Yescarta 治疗后的完全缓解率为 51%。

▲CAR-T疗法是近年来的抗癌一大突破

他们的研究结果揭示了开始CAR-T治疗后神经系统症状的广泛流行。最常见的症状是脑病,这是一种引起混淆的脑部疾病,但也观察到其他症状,如头痛,震颤,虚弱和语言功能障碍。重要的是,大多数这些影响是可逆的,并且症状几乎总是随着时间推移得到解决。

Cameron Turtle博士和他的同事具体研究了Fred Hutch开发的CAR-T疗法的潜在副作用

用 Yescarta 治疗有潜在的严重副作用。其包装上有关于细胞因子释放综合征的警告标签,CRS 是指对 CAR-T 细胞的活化和增殖会引起高热和流感样症状以及神经毒性的系统反应。CRS 和神经系统毒性都可能是致命的。其他副作用包括严重感染,血细胞计数低和免疫系统减弱。经过 Yescarta 治疗后的副作用通常出现在第一至第二周内,但有些副作用可能会在以后发生。

但科研人员们知道,CAR-T疗法不是万能药。由于这些免疫T细胞算是一剂“猛药”,它们往往会在人体内引起“细胞因子风暴”的副作用,有时甚至会危及到患者的生命。因此,现在的患者必须在设备精良,医护人员具有专精知识的医疗机构接受CAR-T治疗,以便及时控制潜在的副作用。

此外,研究人员在他们的研究中观察到了一种独特的活动模式或不活动模式。与治疗相关的神经缺陷通常起源于代谢沉默的区域。该发现对神经毒性的临床评估和成像的使用具有重要意义。

作为此项研究的主要负责人,Fred Hutch的Cameron Turtle博士说:“虽然CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞恶性肿瘤的临床试验中表现出了很好的治疗效果,但是还有很多需要进一步研究的内容,而目前最重要的则是深入了解CAR-T疗法所导致的潜在副作用,让更多的癌症患者从中获益。”

由于 CRS 和神经系统毒性的风险,Yescarta 正在通过风险评估和减轻策略的批准,其中包括确保安全使用的元素。美国食品和药品管理局要求医院及其相关诊所分发 Yescarta 应得到特别认证。作为该认证的一部分,参与处方,分配或管理 Yescarta 的工作人员需要接受培训,以识别和管理 CRS 和神经系统毒性。此外,患者必须被告知潜在的严重副作用,以及如果副作用恶化应及时返回治疗处的重要性。

为了了解能否进一步提高CAR-T疗法的安全性,减少细胞因子风暴的诞生,研究人员们决定对首款获批的CAR-T疗法中的“嵌合抗原受体”进行改造,让疗法既能维持疗效,又增强安全性,减少细胞因子的释放。

尽管神经系统症状常见,但影像学研究如MRI作为神经系统诊断的基石,几乎总是正常的,鲁宾评论道。相比之下,更直接评估神经功能的诊断研究,如脑电图和PET扫描,可以可靠地检测和预测神经功能障碍。

1、针对毒副作用的全面研究

为了进一步评估长期安全性,FDA 还要求制造商对使用 Yescarta 治疗的患者进行上市后观察性研究。

▲研究人员们对于嵌合抗原受体部分的不同设计

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