bfa234.com【标准与规范】中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南

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糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD),是糖尿病主要的微血管并发症之一。DKD是CKD的重要病因。国外研究资料显示,糖尿病患者发展为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的发生率约为10/1 000人年,合并大量白蛋白尿者ESRD的发生率接近60/1 000人年。来自我国香港人群的研究显示,ESRD在2型糖尿病中的比例约为0.5%,病程在15年以上者ESRD发病率超过20/1 000人年。国外报道20%~40%的糖尿病患者合并DKD,目前我国尚缺乏全国性DKD流行病学调查资料。文献报道国内2型糖尿病患者DKD患病率为10%bfa234.com ,~40%。DKD的风险因素包括高龄、性别、种族、长病程、高血糖、高血压、肥胖、高盐饮食、血脂异常、肾毒物质、急性肾损伤、蛋白摄入过多等。与不合并DKD的糖尿病患者相比,DKD患者死亡率更高,且大部分死亡是由于心血管事件导致。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展,对降低大血管事件的发生、提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。

俞雨生点评

近日,一篇发表在《柳叶刀·糖尿病内分泌学》杂志的研究结果表明,利西拉肽(lixisenatide,GLP-1受体激动剂)在患有急性冠脉综合征的2型糖尿病患者,尤其是大量蛋白尿患者中可防止肾损伤,降低肾病风险。背景:ELIXA临床试验的结果表明,短效胰高血糖素样肽-1受体激动剂利西拉肽在2型糖尿病和急性冠状动脉综合征患者中具有心血管安全性。在这项对ELIXA的探索性分析中,研究者研究了利西拉肽对肾脏的影响。方法:ELIXA是一项随机,双盲,安慰剂对照试验,在49个国家的828个地点完成。研究纳入30岁以上患有2 型糖尿病且近期发生急性冠状动脉综合症的患者,随机分配为每日皮下注射利西拉肽或体积匹配的安慰剂,除了常规护理,直到至少844名患者的主要结果中出现已确定的重大不良心血管疾病事件。在ELIXA的探索性分析中,研究者通过重复测量的混合效应模型,根据基线水平(正常蛋白尿[ UACR 30mg / g ]、微量白蛋白尿[≥30至≤300mg / g ]、大量蛋白尿[300mg / g ])研究尿白蛋白与肌酐比率,预估肾小球滤过率的百分比变化。用Cox比例风险模型评估新发大量白蛋白尿和血清肌酐倍增率。结果:在2010年7月9日至2013年8月2日期间随机分配的6068名患者中,5978名患者基线UACR数据可用。中位随访时间为108周。4441(74%; 2191为安慰剂,2250为利西拉肽)名患者有正常白蛋白尿,1148(19%; 596为安慰剂,552为利西拉肽)名患者有微量白蛋白尿,389(7%; 207为安慰剂,182为利西拉肽)名患者有大量白蛋白尿。108周后,经安慰剂组调整的UACR相比于从基线开始使用利西拉肽的最小均方在尿白蛋白正常患者中为-1.69%(p = 0.7398),微量白蛋白尿的患者中为-21.10%(p = 0·0502),大量白蛋白尿的患者中为-39.18%(p = 0.0070)。当糖化血红蛋白HbA1c或试验中HbA1c的基线校正后,利西拉肽相比于安慰剂可降低新发大量白蛋白尿的风险;当调整其他传统肾脏风险因素时,点估计值相似。在第108周,大量白蛋白尿组的eGFR在基线水平下降最大,但两组组之间没有明显差异。在UACR亚组中,治疗组与对照组之间eGFR的下降没有显著差异。在试验安全人群中,安慰剂组的3032例患者中有35例血清肌酐翻倍,利西拉肽组的3031名患者中有41例血清肌酐翻倍。与之前在ELIXA试验中报道的相同,肾脏不良事件发生率较低(安慰剂组3032例中48例[16%] ,而利西拉肽组3031例中有48例[16%]),治疗组之间无显著差异。结论:利西拉肽可降低大量白蛋白尿患者UACR的发展进程,并且在校正基线和试验中糖化血红蛋白HbA1c和其他传统肾病风险因素后,它仍与降低新发大量白蛋白尿的风险有关。参考文献:Muskiet MHA, Tonneijck L, et al. Lixisenatide and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome: an exploratory analysis of the ELIXA randomised, placebo-controlled trial.

糖尿病是一种显着且不断增长的健康问题,其显着促成慢性肾病(CKD)的流行。根据ERA-EDTA登记处,2016年开始肾脏替代治疗的所有患者中近四分之一(23%)是糖尿病患者。

中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组于2014年制定了"糖尿病肾病防治专家共识",对规范我国DKD的诊治发挥了重要作用。近年来,DKD的研究取得了重要进展。随着临床证据的陆续发布及一些新药的上市,有必要对2014版共识进行修订。本指南参照中国2型糖尿病防治指南,增加了要点提示和证据级别,根据证据质量将证据级别分为A、B、C三个等级。A级:证据基于多项随机临床试验或Meta分析。B级:证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究。C级:仅为专家共识意见和基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。

糖尿病及糖尿病肾病的治疗是一个世界性的难题,难就难在它的发病率随着人们生活水平的提高而直线上升,据权威部门统计,我国糖尿病肾病的住院率已经超过慢性肾炎了,足以证明糖尿病肾病的来势凶猛。其次,糖尿病及糖尿病肾病的病变范围及疾病的进展速度与生活习惯有非常密切的关系。如果不在疾病的早期改变生活习惯及积极药物干预,当出现慢性并发症后才开始“认真”治疗往往很难奏效。糖尿病的核心病变表现为血管损害,其特征病变为血管进行性增厚直至闭塞,其后果带来受累脏器的慢性缺血。这就是为什么糖尿病的后期普遍合并有肾衰,冠心病、心衰、脑梗及脑出血等不治之症。控制及延缓糖尿病进展的的核心就是早期积极治疗(降糖、降体重、控制高血压、脂质代谢紊乱、预防血栓。。。)

这项研究的基本思想是今天在布达佩斯召开的ERA-EDTA大会上作为一项最新临床试验,旨在评估DPP-4抑制剂利格列汀(LINA)(一种口服糖尿病药物)的潜力。 CKD和心脏并发症的负担是糖尿病患者的继发疾病。仅在几周前,已经证明SGLT2抑制剂(另一类糖尿病药物)可以减缓该患者组的CKD进展。

一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断

近期有一类新药已经进入临床,将会给糖尿病的治疗带来了新的希望。因为它不仅可以降糖,而且可以降低体重,所以深受临床大夫的重视。目前针对此类药物的大规模临床研究正在进行中。。。。

当对二甲双胍等更广泛使用的药物没有足够的治疗反应时,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通常用于2型糖尿病患者作为二线或三线药物。DPP-4抑制剂阻断DPP-4酶,其破坏肠促胰岛素。肠促胰岛素刺激胰岛素的产生,因此,随着药物的使用,血糖水平降低。

DKD定义

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但DPP-4抑制剂是否具有任何有益的肾脏和心血管作用?它们能否预防这些继发性糖尿病?这是我们想要在试验中发现的,首席研究员Christoph Wanner教授解释道。多中心,随机,双盲CARMELINA试验比较了LINA 5 mg与安慰剂相比,在2型糖尿病和CV和/或肾脏疾病患者中加入了标准治疗。该研究评估了有或没有肾病范围蛋白尿的参与者的心肾疾病负担和药物对CV,eGFR和白蛋白尿结果的影响(定义为UACR?2200 mg / g基线)。

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糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损害,是导致终末期肾病的主要原因,已成为全球公共卫生问题。近期,来自澳大利亚的Mark Cooper 和 Annabelle M. Warren就2018年DKD方面取得的新进展进行了总结,一起来看一下吧!

结果显示,6979名随机参与者中有646名患有肾病范围蛋白尿,因而患有肾病。他们处于心血管事件的高风险并且肾脏结果不佳;在基线时肾病范围蛋白尿患者中,eGFR下降3倍

DKD既往称糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)。2007年美国肾脏病基金会(National Kidney Foundation,NKF)制定了肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,KDOQI),简称NKF/KDOQI。该指南建议用DKD取代DN。2014年美国糖尿病学会与NKF达成共识,认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病,主要包括肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)低于60 ml·min-1·1.73 m-2和尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)高于30 mg/g持续超过3个月。DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害,病变可累及全肾(包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等)。临床上以持续性白蛋白尿和GFR进行性下降为主要特征,可进展为ESRD。值得注意的是,糖尿病患者合并的肾脏损害,除DKD外尚可能由其他非糖尿病肾病(nondiabetic kidney disease,NDKD)引起,因此糖尿病合并肾脏损害不一定都是DKD。另外,也有部分DKD患者同时合并NDKD,应注意临床鉴别。

2018年,大量研究显示钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂对肾脏具有保护作用,且已用于临床实践,使得DKD的管理取得很大进展。目前研究者又发现了新型治疗靶点,临床应用前景良好:通过足细胞组蛋白修饰靶向作用于表观遗传通路和通过抑制凋亡信号调节激酶 1诱导氧化应激降低肾小球损伤。

在整个试验期间HbA1c的差异有利于LINA(-0.36%)。在基线时患有肾病范围蛋白尿的患者和没有患有肾病范围蛋白尿的患者之间没有差异。接受LINA与安慰剂治疗的患者中,较大比例的患者退化为正常白蛋白尿或尿白蛋白与肌酐的比例从基线降低了50%

无论肾病范围蛋白尿状态如何。然而,eGFR随时间的损失在各组之间没有差异(-6.51 /年与安慰剂相比-7.07 /年),并且药物不会影响所谓的3点主要不良心血管事件的风险(HR.1.02 [95]有或无肾病范围蛋白尿的人死亡率(0.96 [0.81,1.14])或全因住院治疗(0.93 [0.85,1.00])%CI,0.89,1.17])

利格列汀可有效降低HbA1c和白蛋白尿,但这并没有转化为更好的肾脏和心脏结果。它控制了糖尿病,它可以阻止白蛋白尿,但它没有额外的临床益处。但该研究清楚地表明,有一个一组明确需要改善治疗效果的糖尿病患者,因为他们的预后相当差。肾病范围蛋白尿可能是对这些患者进行分层的良好标志。我建议改用SGLT2抑制剂来治疗这些患者,或者结合SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂。除糖尿病控制外,SGLT2抑制剂已证明可有效降低肾脏和心血管风险[2],主要研究者Wanner教授总结道。

评估指标及筛查

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图1 DKD治疗现状和新型靶点。DKD易感因素,包括代谢和血液动力学指标

1.评估指标

SGLT2抑制剂肾脏保护作用

尿白蛋白

SGLT2抑制剂作用于肾小管,可促进葡萄糖排泄,具有利尿作用,是2型糖尿病管理的一大突破。2017年CANVAS研究(即坎格列净心血管安全性研究)显示,坎格列净对肾脏有益。2018年,研究者就CANVAS和CANVAS-R研究数据进行肾脏预先指定分析。

推荐采用随机尿测定UACR反映尿白蛋白的量。随机尿UACR≥30 mg/g为尿白蛋白排泄增加,即白蛋白尿。在3~6个月内重复检查UACR,3次中有2次尿白蛋白排泄增加,排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。24 h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当,但前者操作较为繁琐。临床上常将UACR 30~300 mg/g称为微量白蛋白尿,UACR>300 mg/g称为大量白蛋白尿。UACR升高与预估GFR(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关。UACR测定受多种因素影响,如感染、发热、血糖过高、血压过高、心力衰竭、24 h内剧烈运动、月经等,分析结果时应考虑这些影响因素。然而,白蛋白尿对于预测DKD进展存在一定局限性。长期观察性研究发现,微量白蛋白尿的患者在10年中仅有30%~45%转变为大量白蛋白尿,有30%转变为尿白蛋白阴性,该现象在2型糖尿病患者中更为显著。因此,白蛋白尿作为诊断依据时,需进行综合判断,多次检测并结合eGFR长期随访,且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。

最新的一项研究共纳入10,142例高心血管风险或伴有心血管疾病的血糖控制不佳的T2DM患者(血红蛋白A1c[HbA1c] 7.0%-10.5%),随机给予坎格列净300mg,100mg和安慰剂。

eGFR

结果发现,相比安慰剂,坎格列净治疗患者肾脏复合终点(血肌酐倍增、终末期肾病和肾性死亡)降低(1.5/1,000患者年 vs 2.8/1,000患者年;HR 0.53,95%CI 0.33-0.84)。此外,坎格列净组患者估计肾小球滤过率年下降率低于安慰剂组(相差1.2ml/min/1.73m2/年,95%CI:1.0-1.4 ml/min/1.73 m2),白蛋白尿显著降低(尿白蛋白肌酐比[ACR]相较于安慰剂低18%,95%CI 16%-20%),且不良事件无增加。

肾功能改变是DKD的重要表现,反映肾功能的主要指标是GFR。直接测定GFR对设备要求高、临床推广价值小,一般用eGFR代替。值得注意的是,并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加。横断面调查结果显示,部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常,但已经存在eGFR下降。计算eGFR采用的常见参数包括年龄、性别、血清肌酐浓度,推荐使用CKD-EPI公式(参考 ml·min-1·1.73 m-2时,可诊断为eGFR下降。但eGFR检测值可能有波动,当出现下降时应复查,以明确DKD分期。eGFR下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关。近期来自我国的研究显示,轻度的eGFR下降即可增加心血管疾病风险。

该研究结果主要源于恩格列净EMPA-REG OUTCOME研究结果——SGLT2抑制剂具有肾脏保护作用。

其他

GLP1受体激动剂肾脏保护作用

除肾小球外,DKD还可累及肾小管和肾间质。研究表明肾小管和肾间质病变与DKD患者预后密切相关。有条件时,可对DKD患者的肾小管受累情况进行临床评估,相关指标包括:尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白等。

GLP1受体激动剂可通过多种机制优化血糖控制,包括促进胰岛素分泌。目前主要是皮下给药,部分新型制剂可每周给药一次。

糖尿病患者常合并其他疾病,必要时行肾脏超声等影像学检查,以帮助排除尿路梗阻、肾动脉狭窄等其他疾病。

2017年,LEADER心血管结局试验显示利拉鲁肽除使心血管获益外,还可减少eGFR下降。2018年发表了AWARD-7试验,就杜拉鲁肽在中、重度糖尿病肾病患者中的有效性和安全性进行评估。该试验共纳入577例T2DM患者(HbA1c 7.5%-10.5%),平均eGFR为38 ml/min/1.73m2。随机给予杜拉鲁肽1.5 mg/周、0.75 mg/周和甘精胰岛素1次/d,此外三组患者还给予速效胰岛素赖脯胰岛素3次/d。

2.筛查

结果显示,所有治疗组患者HbA1c水平均显著改善,而杜拉鲁肽的降糖效果并不低于胰岛素,HbA1c水平升高1%。随访1年后,杜拉鲁肽组患者eGFR下降水平显著低于甘精胰岛素组(高剂量组[1.5mg]平均eGFR为34.0 ml/min/1.73m2 vs 甘精胰岛素组为31.3 ml/min/1.73m2)。对于大量蛋白尿患者,杜拉鲁肽的肾脏获益更为显著。使用杜拉鲁肽治疗的患者可出现恶心、腹泻不良反应;但相比甘精胰岛素具有体重减轻改善、低血糖发生率低优势。

2型糖尿病患者在诊断时即可伴有肾病,确诊2型糖尿病后应立即进行肾脏病变筛查,包括尿常规、UACR和血肌酐;以后每年至少筛查一次。1型糖尿病患者可在糖尿病诊断5年后筛查肾病。研究显示,我国DKD的知晓率不足20%,治疗率不足50%。定期筛查有助于早期发现及诊断,延缓DKD进展。成本效益分析显示,在我国新诊断的2型糖尿病患者中进行肾病筛查可节省医疗费用。有研究显示我国早发2型糖尿病患者罹患肾病的风险显著高于晚发2型糖尿病。

GLP1受体激动剂不仅可安全用于DKD,而且还具有潜在的肾脏保护作用,具有重要的临床意义。

DKD的诊断

足细胞组蛋白修饰

DKD通常是根据UACR升高和eGFR下降、同时排除其他CKD而作出的临床诊断。诊断DKD时应注意以下方面。

组蛋白是控制基因表达,影响细胞分化的重要因子,在肾小球组织形成中也发挥重要作用。2018年发表的一项研究表明,组蛋白修饰可能会影响肾小球疾病易感性。研究者称,组蛋白3赖氨酸27三甲基化可抑制Notch基因,减轻肾小球损伤。

1.合并视网膜病变有助于DKD的诊断

而DKD患者肾组织中H3K27me3水平比健康人群肾脏组织低。使用新型药物GSK-J4(抑制H3K27me3去甲基化酶)增加H3K27me3水平可减轻T2DM小鼠白蛋白尿和DKD病变。因此,表观遗传修饰是治疗DKD的潜在治疗方法,但在人体中是否安全和有效仍有待商榷。

确诊为1型糖尿病的DKD患者常合并视网膜病变,但视网膜病变并非诊断2型糖尿病患者DKD的必备条件,部分2型糖尿病患者可在起病时即出现肾病,但不伴有视网膜病变。研究显示,对于尿白蛋白阴性的DKD患者,合并糖尿病视网膜病变的风险可能低于尿白蛋白阳性的DKD患者。

抑制细胞凋亡信号调节激酶1

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糖尿病肾脏线粒体和细胞溶质氧化应激水平增加可导致细胞凋亡、纤维化,最终导致肾功能下降。ASK1是氧化应激引起肾损伤的重要因素。研究发现,DKD患者肾活检组织中ASK1活性升高,而2018年亦有研究者报道了小分子ASK1抑制剂GS-444217的临床前研究结果。

2.以下情况需考虑NDKD

DKD小鼠模型显示,抑制ASK1可减缓eGFR下降,减少白蛋白尿并改善DKD病变。抑制ASK1还与血管紧张素转换酶抑制剂依那普利联合使用,比单一用药具有更大的肾脏保护作用。

应注意鉴别诊断:1型糖尿病病程短或未合并糖尿病视网膜病变;eGFR迅速下降;尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征;顽固性高血压;出现活动性尿沉渣(红细胞、白细胞或细胞管型等);合并其他系统性疾病的症状或体征;给予血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor antagonist,ARB)治疗后2~3个月内eGFR下降大于30%;肾脏超声发现异常。

ASK1抑制剂临床研究目前处于研究阶段,现已发现ASK1抑制剂在非酒精性脂肪肝中具有抗纤维化作用。如果在DKD患者中证实该结果,将是DKD治疗和预防的又一大进步。要点总结

病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查。肾穿刺病理检查是诊断DKD的金标准,有助于鉴别DKD与NDKD,指导临床治疗,改善预后。

➤ CANVAS研究显示坎格列净对肾脏有益;该研究结果以EMPA-REG OUTCOME试验结果为基础,即钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂具有肾脏保护作用。

3.确诊DKD后,应根据eGFR进一步判断肾功能受损的严重程度

➤ AWARD-7研究显示杜拉鲁肽对肾脏有益;该研究结果进一步证实了既往的研究发现,即胰高血糖素样肽1受体激动剂具有肾脏保护作用。

见表1。

➤ 肥胖和2型糖尿病小鼠模型显示,通过H3K27me3靶向作用于足细胞组蛋白修饰通路,可防止肾小球细胞去分化和肾功能减退。

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➤ 小鼠模型研究显示抑制细胞凋亡信号调节激酶1可防止氧化应激和纤维化,具有肾脏保护作用;ASK1抑制剂在糖尿病肾病患者中的应用正处于研究阶段。医脉通编译自:A promising outlook for diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2019 Feb; 15: 68-70.

对于CKD分期1~4期的患者,应评估和干预使肾功能恶化的危险因素,包括高血压、高血糖和白蛋白尿等。对于CKD分期3~5期的患者,则需评估和治疗CKD并发症。CKD并发症包括血压升高、容量负荷过重、电解质紊乱、代谢性酸中毒、贫血及代谢性骨病等。CKD并发症与eGFR水平有关,CKD 3期及以上的肾病患者更容易出现并发症,随着疾病的进展,并发症亦逐渐加重。CKD 4~5期的患者,需准备肾脏替代治疗。

改善全球肾脏疾病预后(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)指南工作组建议,联合CKD分期和白蛋白尿分期(A1期:UACR<30 300="" uacr="">300 mg/g),以描述和判定DKD的严重程度。例如,当糖尿病患者eGFR为70 ml·min-1·1.73 m-2、UACR 80 mg/g,则为DKD G2A2。对于应用这个更为复杂的分期系统是否可以帮助临床治疗和改善预后结局,还需进一步研究。

4.心血管风险评估

糖尿病患者合并DKD后,心血管风险显著升高。包括中国人群在内的大量研究表明,随着eGFR下降或UACR增加,糖尿病患者心血管事件、心血管相关死亡风险显著升高,而降低UACR可使心血管风险下降。值得注意的是,多数糖尿病患者死于心血管疾病(cardiovascular disease,CVD),并非CKD。心血管风险评估可参考中国2型糖尿病防治指南相关章节。

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