id="hi-173993">第一节 免疫增强药物及免疫增强疗法

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免疫增强包括免疫刺激、过继免疫和免疫重建。免疫刺激疗法即应用免疫刺激剂激发免疫系统,而达到增强免疫功能的目的;过继免疫治疗即用同种异体的淋巴细胞输给受者,使受者的免疫功能得到补偿。免疫重建是通过胚胎肝或骨髓干细胞移植,用于治疗原发性和继发性免疫缺陷病。这些具有免疫增强作用的制剂称为免疫增强剂。

8月24日,国际期刊《细胞》(Cell)在线发表了中国科学院生物物理研究所范祖森课题组在肠道炎症致病机制研究中的重要进展。

据一项新的希望城市研究报告称,在你的肠道中存在某些微生物可能会增强免疫系统抵御疱疹病毒攻击的能力,这种攻击会导致致命的脑部炎症。

1)最大儿童FMT研究:87%儿童接受粪菌移植有改善,新鲜粪便最佳

365必发唯一官网 ,一、免疫增强剂

天然免疫系统是机体抵抗病原体的重要防线。天然免疫系统需要精确的免疫平衡调节,免疫应答低下或者应答过度均会引起免疫平衡失调,导致严重的免疫病理反应。肠道粘膜免疫系统是机体抵抗病原体的重要场所之一。然而,肠道粘膜免疫系统同时也对不同的共生菌和食物来源的抗原产生免疫耐受。肠道免疫系统的活化和免疫耐受的失衡会导致炎性肠道疾病的发生。固有淋巴样细胞是近年来发现的一类重要的天然免疫细胞亚群。根据ILC细胞分泌细胞因子的不同可以分为三类,即ILC1、ILC2和ILC3细胞。不同类群的ILC细胞在抵抗病原体反应中均发挥着重要的作用。ILC细胞在病原体刺激后被激活产生大量的细胞因子,如TNF、IFN-和IL-17等,激发免疫应答以清除病原体。有研究表明,肠道中的ILC细胞的过度活化会导致肠道炎症,而持续的炎症会引起炎性肠道疾病。因此,是否存在调节性的ILC细胞一直是天然免疫研究领域重点关注的课题。

研究人员表示,研究结果首次表明,一种名为脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)(脆弱拟杆菌)的细菌的包膜分子可能对抗病毒性炎症疾病。称为荚膜多糖A(PSA),包膜分子似乎在病毒感染期间促进保护性,抗炎反应,Ramakrishna Chandran博士和Edouard Cantin,博士,该研究和病毒学的作者和希望之城的免疫学专家。

Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile Infection in Children

目前已知具有免疫增强作用的药物主要有以下几类:

范祖森课题组利用IL-10报告小鼠,在肠道组织发现了一群能够分泌IL-10的ILC细胞新亚群,该群ILC细胞随着肠道炎症的进展而大量扩增,继而抑制过度的肠道炎症,研究人员将其命名为ILCreg细胞。他们发现,ILCreg细胞具有不同于ILC1、ILC2和ILC3的特征性分子。在炎性刺激时,ILCreg细胞能够分泌大量的IL-10和TGF-。ILCreg细胞通过分泌IL-10抑制ILC1和ILC3细胞的过度活化,从而缓解肠道炎症,发挥负性调节作用。通过构建ILCreg特异性缺失的小鼠模型,研究人员发现ILCreg的缺失会加重肠道炎症,并且导致ILC1/3细胞的过度活化。研究还发现,ILCreg自分泌的TGF-能够维持ILCreg在炎症过程中的增殖和存活,从而维持ILCreg细胞在炎症过程中的调节功能。

这项小鼠研究表明,脆弱拟杆菌可以缓和免疫系统,使感染不会导致大脑中不受控制的,可能致命的炎症反应,Cantin说。虽然单纯疱疹性脑炎是一种罕见的脑部炎症,但我们在这里学到的经验教训可能适用于其他病毒感染,如其他疱疹病毒,流感病毒,西尼罗河病毒,甚至可能是病毒性呼吸道疾病。炎症开始危害你的身体健康和大脑功能。

Clinical Gastroenterology and Hepatology

化学制剂

该研究揭示了调节性的ILCreg细胞在肠道炎症致病机制中的重要调节作用,提示ILCreg可能在肠道的免疫耐受和稳态维持中亦具有重要作用。

单纯疱疹病毒性脑炎每年在美国影响约2000人,如果症状未得到认可且患者得不及时治疗,其死亡率很高;幸存者通常有严重的神经系统疾病。根据多项科学报告,大约70%的未经治疗的人死亡。

DOI: 10.1016/j.cgh.2019.04.037

一些化学制剂具有明显的免疫刺激作用,如左旋咪唑、多聚核苷酸、西咪替丁、异丙酯骼酐等都能通过不同的方式刺激机体的免疫功能。其中左旋咪唑和西咪替丁是研究得比较多的免疫增强药物。

该研究由中科院生物物理所主持完成,中科院遗传与发育生物学研究所研究员许执恒、暨南大学教授尹芝南和四川大学博士陈亿等也参与了合作研究。生物物理所研究员范祖森和王硕为本文的共同通讯作者。王硕和博士后夏朋延为本文的共同第一作者,课题组渠源、熊振、叶步青、杜颖等也参与了该研究。该项目得到了国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、中科院青年创新促进会和博士后基金的资助,还得到了生物物理所研究员田勇、清华大学教授董晨、美国杜克大学教授Zhuang Yuan的大力帮助。

该研究于5月14日在Nature Communications上发表,发现脆弱拟杆菌的细菌包膜PSA可以调节T细胞和B细胞,抑制免疫系统过度产生由单纯疱疹病毒感染引起的有害炎症反应。换句话说,PSA通过促进分泌IL-10的调节性T细胞和B细胞的出现来减少脑干炎症。IL-10是一种强烈的抗炎细胞因子,可产生预防脑炎的保护性抗炎反应。

粪便微生物群移植已被证实可以有效逆转成人严重梭状芽孢杆菌腹泻感染。但FMT对艰难梭菌感染的儿童是否有用一直没有明确证据。

1.左旋咪唑原为一种驱虫药,70年代发现具有免疫增强作用。其作用方式是刺激吞噬细胞的吞噬功能;促进T细胞产生IL-2等细胞因子,增强NK细胞的活性等。左旋咪唑对免疫功能低下的机体具有较好的免疫增强作用,对正常的机体作用不明显。

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有可能消耗某些益生元,益生菌或合生元可以增强你的身体抑制炎症性疾病的天然能力,Chandran说。我们的研究提供了令人兴奋的原理证据,需要进一步的研究验证,但你决定吃的东西可能会影响你的整体健康和抵抗疾病的能力似乎是合理的。

2019年5月,一项发表在《Clinical Gastroenterology and Hepatology》上一项研究证实,FMT用于儿童艰难梭菌感染同样有效且安全,而且还确定了成功的预测因素。

2.西咪替丁是一种组胺拮抗剂,可与组胺2受体结合,竞争性地抑制组胺的作用,临床主要用于胃及十二指肠溃疡治疗。80年代初,由于发现TS细胞表面具有H2受体;组胺与TS细胞的H2受体结合后,可使TS细胞活化而抑制机体的免疫功能。西咪替丁通过与TS细胞的H2受体结合,可以阻止组胺对TS细胞的活化作用,从而增强机体的免疫功能。研究表明,西咪替丁可以增强正常或免疫缺损小鼠的免疫功能,并能明显抑制肿瘤的生长。

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Chandran,Cantin和他们的同事发现用候选益生菌脆弱拟杆菌或PSA预处理的小鼠在致死性单纯疱疹病毒感染中存活,而用安慰剂预处理的小鼠虽然两组均给予阿昔洛韦,但是抗病毒治疗无效。这是单纯疱疹病毒性脑炎的护理标准。该发现表明,益生菌衍生的PSA优化免疫系统以对抗病毒,特别是那些诱导有害炎症的病毒。

这项研究也是有史以来在儿童中开展的规模最大的FMT研究。

左旋咪唑和西咪替丁都有临床应用治疗肿瘤的报道。

ILCreg细胞通过分泌IL-10抑制ILC1/3细胞的过度活化,从而缓解肠道炎症,发挥负性调节作用。

研究人员报道了B细胞在消除炎症中的重要作用。B细胞是一种分泌抗体的白细胞。当科学家在PSA治疗前耗尽其B细胞的小鼠时,小鼠失去了调节调节性T细胞和分泌抗炎细胞因子IL-10的能力。研究人员发现B细胞结合PSA,这对于诱导分泌抗炎细胞因子IL-10的保护性调节性T细胞至关重要。因此,消灭B细胞使免疫系统无法抵抗致命的单纯疱疹病毒脑炎症。

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  1. isoprinosine 为人工合成的免疫调节剂。体外实验表明,ISO能促进免疫功能,如T细胞增殖,活化T细胞花环形成及活化巨噬细胞。在组织培养中可抑制DNA和RNA病毒的复制,这些病毒包括单纯疱疹病毒,腺病毒,牛痘病毒。和脊髓灰质炎病毒,A及B型流感病毒,鼻病毒。ECHO病毒和东方马脑炎病毒。体内试验证实有增强细胞介导的免疫反应且具有抗病毒感染作用,临床效应证实,ISO可明显缩短大多数病毒性疾病的病程,显著减轻临床症状,这些病毒性疾病包括流感病毒感染,鼻病毒感染,唇及外阴疱疹,带状疱疹病毒感染,病毒性肝炎,风疹和病毒性耳炎。此外,由于ISO的免疫调节作用和抗HIV活性,可能在AIDS的治疗中有一定疗效。

来自加州理工学院的Sarkis Mazmanian博士也为这项研究做出了贡献,该研究得到了加州理工学院和希望城市生物医学研究计划以及希望之城共享资源试点计划的支持。

该研究共纳入了372名年龄在11个月-23岁之间的艰难梭菌患者,在美国18个儿科中心之一接受了FMT治疗。FMT的治疗方法包括结肠镜检查、鼻胃管、冷冻胶囊或灌肠。

微生物制剂

在335名患者在接受了FMT之后的两个月的随访中,研究人员发现:

微生物以及从微生物提出的某些成分具有非特异地刺激免疫功能的作用,研究和应用比较多的有:

86.6%在接受首次或重复FMT治疗后获得成功:81%的患者在接受单一治疗后没有复发艰难梭菌感染;其余部分患者接受第二轮FMT治疗;

1.卡介苗 卡介苗为牛型结核杆菌的减毒活疫苗,原用于结核病的预防接种,后发现它具有强的非特异免疫刺激作用。卡介苗可活化巨噬细胞;促进IL-1、IL-2、IL-4、TNF等多种细胞因子的产生;增强NK细胞和K细胞的活性。卡介苗目前已用于多种肿瘤的免疫治疗,其中膀胱癌术后,用卡介苗灌注防止肿瘤复发具有肯定的效果。此外,卡介苗也应用于黑色素瘤、白血病的治疗取得一定的治效。卡介苗的有效成分是其细胞壁成分、胞壁酰二肽。

当FMT以新鲜粪便的形式出现时,成功率是冷冻粪便的2.7倍;

2.短小棒状杆菌 短小棒状杆菌是一种革兰氏阳性小型棒状杆菌,可以非特异地刺激机体免疫功能,临床局部射治疗黑色素瘤有一定疗效。其作用方式主要是活化巨噬细胞,促进IL-1、IL-2等细胞因子的产生。短小棒状杆菌有发热、头痛、恶心、呕吐等副作用。与其他化疗药物联合应用治疗肿瘤,可减少剂量,提高治疗效果。

当患者通过结肠镜检查获得粪便时,成功率是其他方法的2.4倍;

3.微生物提取物 一些细菌和真菌,尤其食用菌如香茹、灵芝等的多糖成分,有明显的非特异免疫刺激作用,可以促进淋巴细胞的分裂、增殖并产生多种细胞因子。目前一些真菌多糖已在临床应用,作为传染病和恶性肿瘤的辅助治疗药物。

没有喂食管经历(艰难梭菌的危险因素之一)的病人,成功率高出1倍;

4.中药及其有效成分 许多药物植物,如黄芪、人参、枸杞子、刺五加等都有明显的免疫刺激作用。一些中药方剂,从中药中提取的多糖,如黄芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等发现具有增加抗体产生,促进IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的分泌,明显地提高机体的细胞免疫和体液免疫功能及抗衰老的作用。

在安全性方面,此次共有17名患者在3个月的随访期间发生出现了不良事件,大多数症状轻微,有腹泻、呕吐和腹胀;另外10例,同时患有炎症性肠病,有严重不良反应,需要住院治疗。

二、免疫增强药物的适应症和副作用

近年来,艰难梭菌引起的腹泻病在儿童中呈上升趋势;且在没有住院或接触抗生素等危险因素的情况下,艰难梭菌还是更易感染儿童。据研究人员介绍,接下来,他们将继续研究FMT对患有其他形式结肠炎的儿童的治疗作用。

免疫增强药物的副作用一般较轻。卡介苗等局部应用的副作用是引起广泛的炎症反应性组织损伤。这种副作用与功能相关,难以避免。口服副作用较经,但疗效也降低,多糖类药物肌肉注射时有一过性发热等,一般均不影响治疗。

2)肠道微生物可抑制致命的脑炎

恶性肿瘤

Bacteroides fragilis polysaccharide A induces IL-10 secreting B and T cells that prevent viral encephalitis

晚期肿瘤病人大多伴有免疫功能紊乱,在手术切除肿瘤后,使用免疫增强药物有利于调整机体的免疫功能,提高机体抗肿瘤作用,减少肿瘤的复发。在肿瘤放疗和化疗以后,机体免疫功能受到明显损害,使用免疫增强药物可以促进机体免疫功能的恢复。目前在肿瘤治疗中应和较多的免疫增强药物有卡介苗、香茹多糖、多抗甲素等。

Nature Communications

免疫缺陷病

单纯疱疹病毒性脑炎(Herpes Simplex VirusEncephalitis,HSE)是单纯疱疹病毒(HerpesSimplex Virus,HSV)引起的一种急性中枢神经系统病毒感染性病变,又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎,是世界范围最多见的致死性散发性脑炎。该病感染可发生于各年龄段人群,1/3的病例见于儿童和青少年。

先天性免疫缺陷病用免疫增强药物治疗没有明显的疗效。对某些继发性免疫缺陷,应用免疫增强疗法有一定的效果。实验研究发现,刺五加多糖、枸杞、当归补血汤等中药都可促进辐射损伤小鼠的免疫功能恢复,加速骨髓移植后造血与免疫功能的重建。在艾滋病的治疗中,一些中药方剂取得一定疗效。患者主观症状改善,CD4+T细胞比例上升等。

2019年5月,《Nature Communications》上一项研究首次发现,一种名为脆弱拟杆菌(B. fragilis)的细菌的荚膜多糖 可能对病毒性炎症疾病有抑制作用。

传染病

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一些感染性疾病,特别是慢性、反复性的病毒感染、真菌感染,往往都与免疫功能紊乱有关。应用免疫增强疗法,可以起到明显的辅助治疗效果。如左旋咪唑在治疗儿童上呼吸道反复感染,复发性疱疹性口腔炎等都有较好的效果。

脆弱拟杆菌广泛存在于人类肠道、口腔、上呼吸道及泌尿生殖道,是人和动物体内数量最大的菌群,有着重要的生理作用,是维持宿主健康必不可少的组分。

近年来,脆弱拟杆菌(B. fragilis)及其免疫调节荚膜多糖A 在小鼠模型中已被广泛研究。PSA已被证明能够诱导抗炎细胞因子IL-10的分泌,从而可抑制肠道以及包括大脑在内的系统炎症,在预防结肠炎和实验性过敏性脑脊髓炎中有重要作用。

为了进一步评估脆弱拟杆菌及PSA的免疫调节潜能,探索益生菌治疗能否治疗病毒引起的炎症,加州理工学院的Sarkis Mazmanian团队和希望之城(City of Hope)的病毒学和免疫学专家进行了这次研究。

结果发现PSA的改善作用包括以下几个方面:

早期但不延迟阿昔洛韦治疗可预防HSE;

口服PSA可以预防病毒性脑炎;

PSA可抑制炎性髓样细胞来改善HSE;

PSA可诱导调节性T细胞群;

PSA可增加抗炎因子IL-10和IFNγ 的表达来改善HSE。

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脆弱拟杆菌的PSA可预防HSE

尤其值得注意的是,在PSA治疗的早期,口服6剂PSA给未受感染的WT小鼠可导致引流肠系膜淋巴结的CD3+CD4+和CD3+CD8+ T细胞大量增加。

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PSA对HSE的保护与诱导调节性T细胞无关

此外,研究人员报还道了B细胞在消炎方面的重要作用。

B细胞是一种分泌抗体的白细胞。当科学家们在PSA治疗前耗尽小鼠的B细胞时,小鼠失去了聚集调节性T细胞和分泌抗炎细胞因子IL-10的能力。而IL-10是预防致命HSE所必需的。