抗进化药物可以减缓细菌的抗生素耐药性

在4月1日发表在分子细胞杂志上的一项研究中,研究人员发现抗生素诱导细菌耐药突变的一种机制是触发产生高水平的有毒分子

活性氧(ROS)。此外,美国食品和药物管理局批准用其他目的的ROS减少药物治疗可以防止这些抗生素诱导的突变。然而,需要进一步的临床前试验来评估此类药物在抵抗抗性进化和促进动物模型中感染清除方面的有效性。

贝勒医学院的高级研究作者苏珊罗森伯格说:我们想要了解致病菌对我们的免疫系统和抗生素产生影响的进化性军备竞赛的分子机制。这是出于希望能够制造或鉴定一种基本上新的药物来减缓细菌进化的动机。不是抗生素,可以杀死细胞或阻止它们的增殖,而是一种抗可进化的药物,可以减缓进化,允许我们的免疫系统和药物可以抵御感染。

必发娱乐网址平台 ,为了解抗生素如何诱导新的突变,贝勒医学院的第一作者John Pribis,罗森伯格及其团队首先将大肠杆菌暴露于低剂量的抗生素环丙沙星,这会诱导DNA断裂。大约10%-25%的细胞群产生高水平的ROS,其瞬时激活明显的应激反应。

但令人惊讶的是,这种压力反应使赌徒亚群能够将DNA断裂的修复从准确转变为容易出错,从而导致新的突变,促进了以前从未遇到的对抗生素的抗性。这组作者说,短暂赌徒亚群的发展可能是一种赌注对冲策略,可以推动对新抗生素耐药性的演变而不会对大多数细胞造成风险。

罗森伯格说:这种特殊的机制可能对喹诺酮类药物具有重要作用 - 喹诺酮类药物是非常广泛使用的抗生素,其临床耐药性很常见,并且临床上发生了新的突变。这也可能反映出对其他抗生素产生抗药性的形成,其中抗药性的主要途径是新突变,而那些主要途径是从其他细菌中获得抗性基因的抗生素相反。

在另外的实验中,研究人员发现暴露于ROS减少药物依达拉奉,其被批准用于治疗中风和肌萎缩侧索硬化症,有效抑制应激反应和环丙沙星诱导的突变而不改变抗生素活性。罗森伯格说:这些数据可作为小分子抑制剂的概念验证,这些抑制剂可与抗生素一起使用,通过阻止赌徒的分化来减少阻力进化,同时不会损害抗生素活性。依达拉奉被批准用于人体使用,因此如果它在临床前试验中证明有用,它可以快速跟踪人体试验,因为它具有已知的安全性。

像这样的药物可以与标准抗生素一起使用,以减缓抗药性的演变,她说。这些可能会延长现有抗生素的使用范围,并可能通过倾向于进化战争而有利于免疫系统而作为单一疗法。

在未来的研究中,罗森伯格和她的团队将测试抗可进化药物是否能够预防抗生素耐药性,并改善感染病原菌的动物的临床结果。他们还计划寻找其他药物目标。这不是应激诱变的唯一分子机制,罗森伯格说。我们希望发现其他可能在理解和抗击抗性演变方面具有同样影响力的人。

为了测试这些提议的“抗进化”药物之一如何起作用,研究小组随后将抗生素与一种名为依达拉奉的药物结合使用,从而减少了ROS。果然,这被发现可以防止“投机”亚群产生压力反应,并减缓细菌中的突变。重要的是,抗生素本身继续正常工作。

最初,研究人员发现喹诺酮耐药和三氯生抗性在沙门氏菌检测中相关。但是在一项在实验室进行的新研究中,这种机制也可以发生在大肠杆菌中。

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细菌或产生交叉耐药性

现有抗生素对抗感染的失败是全世界的主要健康威胁。虽然解决耐药性的传统策略是开发新的抗生素,但更可持续的长期方法可能是防止细菌首先进化。到目前为止,这种方法的一个主要障碍是尚不清楚抗生素如何诱导新的突变。

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然而,研究人员在这项新的研究中没有发现这种情况的证据。需要更多的研究来观察三氯生是否能导致细菌对其他抗菌药物产生耐药性。

研究人员着手通过这项新研究来打破这一循环。“我们希望了解致病菌对我们的免疫系统和抗生素产生的进化性‘军备竞争’的分子机制,”该研究的资深作者Susan Rosenberg说道。“这是出于希望能够制造或鉴定一种基本上新的药物来减缓细菌进化的动机。不是抗生素,可以杀死细胞或阻止它们的繁殖,而是一种抗可进化的药物,可以减缓进化,允许我们的免疫系统和药物可以抵御感染。“

英格兰伯明翰大学微生物与感染研究所的高级讲师马克·韦伯(Mark Webber)在一份声明中说:“我们认为细菌被认为总是受到攻击,然后被引发应对其他威胁,包括三氯生。担心的是,这种情况可能发生逆转,三氯生暴露可能会促进抗生素耐药菌株的生长。”

Rosenberg说道:“这些数据可作为小分子抑制剂的概念验证,可以与抗生素一起使用,通过阻止‘投机’细菌的分化来减少阻力的演变,而不会损害抗生素活性。像这样的药物可以与标准抗生素一起使用,以减缓耐药性的进化。这些药物可能会延长现有抗生素的使用范围,并可能通过倾向于进化战争而有利于免疫系统及作为单一治疗方法。”

FDA警告说,三氯生可能会导致抗生素产生耐药性——当细菌进化并发展出逃避这些药物的方法时,这意味着这些药物不再有效。

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