镰状细胞药物在临床试验中显示出前景

本周在阿姆斯特丹举行的欧洲血液学协会大会上,UConn医学院的研究人员报告说,一种用于治疗镰状细胞病的研究药物在临床试验中显示出早期的影响,可以影响患者的生物标志物。

必发bifa777 ,胎儿血红蛋白存在于新生儿中直到约 6 个月,然后被成人血红蛋白替代。患有镰状细胞病的儿童患有产生成人血红蛋白缺陷,其导致红细胞变成镰刀形并且卡在血管中,引起疼痛发作和其他症状。在β地中海贫血中,患者根本不产生足够的血红蛋白,从而引起贫血,疲劳和其他严重的并发症。

治疗方案的一个关键特征是接受SCA治疗的患者的强度降低预处理。据研究人员称,该方法毒性较低,且比通常用于骨髓移植的清髓预处理方法昂贵。

随着 FDA 叫停临床试验,截至周三下午 4:55,CRISPR 的股价已经下跌了 19 个百分点,跌至 59.91 美元;同时几小时内 Vertex 也下跌了 2.3 个百分点,落至 153 美元。

对于影响血液循环的罕见,疼痛的红细胞疾病,临床前实验室数据已经阐明了实验药物IMR-687用于减少红细胞淤血和血管阻塞的潜力。这种药物被证明可以减少导致镰状细胞病的衰弱性疼痛,器官损伤和患者的早期死亡的两个主要罪魁祸首

平均预期寿命为40岁。这就是为什么该药被授予美国孤儿药指定,美国罕见的儿科指定和食品和药物管理局(FDA)的快速通道指定。

在其目前的临床试验中经过13周的测试后,在患有镰状细胞病的成年患者中口服给药的每日一次的磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂表现出耐受性和影响红细胞和白细胞生物标志物的能力。临床试验的首席研究员,康涅狄格大学医学院医学副教授,康涅狄格健康新英格兰镰状细胞研究所所长Biree Andemariam博士说。

这些最初的2a期数据证明了IMR-687可能显着影响与这种严重疾病病理相关的关键生物标志物,她说。生物标志物是生物学状况的可测量指标,通常被评估以检查正常的生物过程,致病过程或对治疗性干预的药理学反应。

该临床试验正在评估两组患有镰状细胞病的患者每日一次,每次一次,持续16至24周的IMR-687升级剂量的安全性,耐受性,药代动力学和药效学。

患者群体包括那些接受目前标准治疗剂量羟基脲的药物 - 一种有助于减少镰状细胞患者疼痛发作频率的药物 - 以及那些不患羟基脲的药物。他们还分析了他们的白细胞和红细胞标记物以及生活质量。

在13周时,F细胞的百分比已经显着增加,包含胎儿血红蛋白(HbF)的红细胞通常在总HbF上升之前。此外,绝对网织红细胞计数和网织红细胞的百分比,人体骨髓产生的未成熟红细胞以及改善疼痛的趋势也相应减少。

临床试验研究还发现,患者的白细胞计数没有临床显着变化,也没有中性粒细胞减少的证据,即帮助抵抗感染所需的白细胞水平降低。

临时阶段2a数据反映的趋势可能表明这些重要措施在镰状细胞病中有意义的临床转化,Andemariam补充说。

Imara Inc.是该药物的制造商和临床试验的赞助商,是一家临床阶段的生物制药公司,开发镰状细胞病和其他遗传性血液病的新疗法。

Imara的首席执行官Rahul D. Ballal说:我们对这项临时阶段2a分析感到鼓舞,这种分析强化了我们对IMR-687作为单次口服,每日一次治疗的潜力的信念。IMR-687独特地针对该疾病的红细胞和白细胞方面,我们正在努力通过临床开发迅速推进这种新疗法,目标是将其提供给需要创新治疗选择的SCD患者。

Sheehan 于 2011 年在贝勒医学院担任临床研究员,目标是确定新的药物靶点,帮助镰状细胞患者制造更多的胎儿血红蛋白。

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CRISPR 技术是现在生物研究领域的热门技术,无数生物技术公司都在投入到 CRISPR 技术的研发与应用探索之中,然而,就在今天,处于 CRISPR 第一梯队的公司 CRISPR Therapeutics 却遭遇当头一棒——该公司曾于 4 月向 FDA 申请一项 CRISPR 疗法研究,现在却被 FDA 暂停,目前该研究尚未进行临床试验。

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“这是一个重大突破 - 用 2 型糖尿病的常见药物可以通过诱导胎儿血红蛋白治疗镰状细胞病,这种血红蛋白不会变成镰刀形,但通常在婴儿期关闭,”Baylor 和德克萨斯儿童癌症和血液中心儿科助理教授 Vivien Sheehan 博士和研究的主要研究者说。

Malik及其同事的一个目标是,他们的治疗减少强度调节将允许它在中非和世界其他欠发达地区的医院提供。

该疗法计划从患者的骨髓中提取干细胞,在实验室用 CRISPR 进行编辑,随后注入患者体内,以期编辑后的细胞会产生健康的红血球。

镰状细胞病和血液疾病β地中海贫血影响超过 180,000 美国人和数百万世界各地的人。这两种疾病可以通过增加胎儿血红蛋白水平而变得更轻甚至治愈,但是当前治疗在提高 HbF 有效性方面受到限制。贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症和血液中心的研究人员发现了一个基因,FOXO3,参与控制胎儿血红蛋白生产,并能够针对该基因在实验室使用糖尿病药物二甲双胍进行治疗。这是有前途的新治法 – 30 年间第一个新的药物治疗镰状细胞病和β地中海贫血。

这意味着使用清髓性调理的移植必须在世界发达地区的大型复杂医疗中心进行。马利克说,这限制了SCA较为普遍的欠发达地区的人们,如非洲,印度,加勒比海和南美洲。

CRISPR 和 Vertex 于 2015 年开始战略性研究合作,旨在用 CRISPR / Cas9 技术开发基因疗法,纠正已知会导致或促成特定疾病的特定基因靶标。Vertex 拥有专有权,可以从合作开发的治疗方案中批准 6 种方案的通过,而 CTX001 则是首个。至于 CTX001 的研发成本和后期全球市场利润,CRISPR 和 Vertex 选择平摊。

Sheehan 和她的研究同事从 171 例患者血液样本开始,然后扩展到 400 例,研究同事正在寻找在镰状细胞患者中产生大量胎儿血红蛋白的遗传差异。与 Baylor 的人类基因组测序中心合作,他们使用整个外显子组测序,发现 FOXO3 基因似乎控制胎儿血红蛋白。他们发现 FOXO3 基因突变的患者产生较少的胎儿血红蛋白。

辛辛那提儿童医院开发的基因疗法使用改良的珠蛋白慢病毒载体将健康的胎儿血红蛋白基因转移到患者的血液干细胞(造血干细胞,HSC)中。慢病毒经过修改,因此不会引起疾病。

该药的研究性新药申请于今年四月份提交至 FDA,用来支持在镰状细胞贫血成年患者身上开展的临床 I 期和Ⅱ期试验。CRISPR 和 Vertex 期望能尽快得知 FDA 在前期审查中提出的问题,并计划快速解决这些问题。不过,在欧洲输血依赖性β地中海贫血的成年患者中开展 CTX001 临床 I 期和Ⅱ期试验的计划仍然不变,预计将在 2018 年下半年开始试验。

通过辉瑞的资助,已经开始进一步研究二甲双胍在镰状细胞病和β地中海贫血患者中的有效性。临床试验将招收贝勒医学院诊所,德克萨斯儿童癌症和血液学中心和德克萨斯大学健康科学中心的 16 岁至 40 岁的患者。包括没有任何治疗的镰状细胞病患者,用羟基脲治疗的镰状细胞患者和患有β地中海贫血的患者。他们将用二甲双胍口服治疗 6 个月,这足够看到胎儿血红蛋白的反应,Sheehan 说。

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关于 CRISPR-Vertex 合作