T细胞的这些最新功能,你一定不知道!

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DOI: 10.1126/science.aau0135

当他们对Aire突变体和野生型mTEC的转录组进行测序时,他们观察到Aire还控制编码参与细胞

细胞粘附的蛋白质的信使RNA序列(mRNA)。转录组是细胞中完整的RNA分子集,从蛋白质编码mRNA到非编码RNA。

在之前的一项研究中,作为由Passos监督的Nicole Pezzi的硕士研究的一部分,研究人员使用称为RNA干扰的基因沉默技术来证明Aire控制mTEC和胸腺细胞之间的粘附。

这些新发现强化了艾尔参与mTEC与胸腺细胞之间粘附的理论,这是消除自身攻击性细胞和预防自身免疫性疾病的关键过程,帕索斯说,他是炎症性疾病研究中心的附属机构(CRID) ),由FAPESP资助的研究,创新和传播中心(RIDCS)之一。

科学家研发出重构个体免疫系统新模型 来自哈佛医学院,麻省总医院,哥伦比亚大学等处的研究人员发表了题为A Model for Personalized in Vivo Analysis of Human Immune Responsiveness的文章,研发了一种能在小鼠中重构个体免疫系统的新方法,这种个体免疫小鼠能帮助研究人员针对个体,在发病初期分析疾病的异常,比如I型糖尿病,以及其它自身免疫疾病。相关成果公布在《科学转化医学》杂志上。文章的通讯作者是哥伦比亚大学微生物与免疫学教授Megan Sykes,她表示,小鼠模型还能用于临床,比如预测某位病人对已有药物或者免疫治疗方法的反应。而且模型还有助于研发针对传染,或者癌症的个体免疫治疗方法,还可以减轻病患移植排斥性。一直以来研究人员都在寻找能辨别自身免疫疾病影响因素的方法自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病,包括类风湿关节炎、多发性硬化及I型糖尿病等。然而虽然人类大规模研究获得了免疫疾病遗传基础方面的一些重要信息,但是仍不清楚这些基因具体扮演的角色作用,Sykes博士说,针对不同患病时间,不同治疗方案的病患群体,不容易找到具体的机制。而且从这些已经患病的病人身上,也很难分辨哪些造成了自身免疫过程,哪些又是由于自身免疫造成的。一些研究组已经获得了个体免疫小鼠,但是每个模型都有其重要局限性,比如不能产生完整的免疫细胞,或者重构人体免疫系统组织之间的不兼容性。而这一最新模型则相对来说,能重构出一种强健的,多种类型的人类免疫细胞,包括T细胞,B细胞,骨髓细胞,而且没有免疫不兼容性。研究人员从患有I型糖尿病的成年人及健康对照组的骨髓中提取干细胞,并将这些细胞注射到缺乏免疫系统的小鼠体内,同时注入小鼠的还有人胸腺组织,以防排斥反应。一个月后,研究人员发现这些小鼠体内生成了大量不会攻击健康组织的T细胞和B细胞。之后研究人员又通过进一步观察,发现比较于健康对照小鼠体内的T细胞,尽管在相似的环境中发育,来自I型糖尿病患者的T细胞更加有可能被活化并发育成为记忆性T细胞这说明来自I型糖尿病患者的骨髓干细胞中存在着可能会促发自身免疫性疾病的内源性差异。Sykes说,我们希望能从中发现病患免疫系统中的基础差异,在疾病发展之前。这项研究也揭示了I型糖尿病的遗传机制,大量HLA相关基因与I型糖尿病密切关联,Sykes解释道,大约三分之一具有这些基因中一种。但是只有更少比例的小鼠患上了这种疾病,这就是说,HLA基因是必要,而不是充要条件。利用个体免疫小鼠,我们希望能了解更多有关非HLA基因在I型糖尿病中的作用。2010年,美国科学促进会创办了新周刊:《Science-Translational Medicine》,由美国国立卫生研究院前任院长伊莱亚斯瑞尔霍尼出任期刊的首席科学顾问,周刊主要关注加速将我们在生物机制研究领域的惊人进展转化为预防和治疗人类疾病的新方法。更多阅读《科学转化医学》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

Ehrlich和博士后研究员Jessica Lancaster在小鼠胸腺中捕获了这一教育过程的视频。使用一对强力激光,以短脉冲激发并每隔15秒扫描一片活组织,重建细胞的位置,运动和细胞内信号,他们观察到随着T细胞的发育,胸腺中的其他细胞帮助它们遇到各种普通人类蛋白质,以后,T细胞需要忽略,以避免攻击身体的其他部位。研究人员更多地了解了不同类型的细胞如何在胸腺中协同工作以进行安全性测试,并且在T细胞失效的情况下,触发它自我毁灭。

美国癌症研究所癌症研究中心的科学家领导的一项研究揭示了促进肿瘤在肿瘤杀伤性免疫细胞存在的条件下持续生长的一种方式,这项发现于近日发表在《Science》上,揭示了一种可以增强抗肿瘤免疫治疗疗法的新方法。死亡的癌细胞会释放出钾离子,而在一些肿瘤中,钾的含量会达到很高的水平。该研究小组报告说,钾的升高会导致T细胞保持干细胞样的质量,或"干细胞性",这与它们在免疫治疗过程中消除癌症的能力密切相关。研究结果表明,增加T细胞对钾的接触--或者模仿高钾的效果--可以使癌症免疫治疗更有效。

最近,自体免疫调节因子或作用于髓质胸腺上皮细胞(mTECs)的Aire基因被描述为在控制侵袭性自身免疫中发挥重要作用

当人类免疫系统有时无法识别组织时,它是如何定义的。器官作为健康的身体部位,攻击它们就好像它们是有害的入侵者一样。

必发88平台 ,我们首次使用CRISPR / Cas9阻断Aire培养的小鼠mTEC并研究该基因功能丧失的影响,Geraldo Aleixo Passos说,他是圣保罗研究基金会支持的研究项目的协调员 - FAPESP。

帕索斯是RibeiroPreto医学院(FMRP)和RibeiroPreto牙科学校(FORP)的教授,他表示使用CRISPR / Cas9开辟了模仿自身免疫性疾病患者中发现的Aire突变的重要新研究前景。

这将极大地促进研究致病性Aire突变的影响,Passos说。人类和鼠类基因组在DNA序列方面非常相似[超过80%相同],因此我们可以继续在小鼠细胞上使用CRISPR / Cas9来研究人类侵袭性自身免疫的机制,并且将来可能试图控制他们。

最近在Frontiers in Immunology上发表的一篇文章显示了该研究的主要结果。研究还来自FMRP-USP的Cesar Augusto Speck-Hernandez的硕士论文。

APS-1患者有变异的Aire

正如Passos所解释的,自身免疫疾病是由自身抗体(针对生物体的抗体)或自身攻击性T淋巴细胞引发的。这些起源于胸腺细胞的细胞在胸腺(位于胸中间胸骨后面的腺体)中受到教育,不会攻击自身生物体的元素。

当这种教育失败时,胸腺允许自我攻击的T淋巴细胞逃逸到体内,它们可能会攻击肾上腺或肾上腺(引起APS-1)或胰腺等器官,在那里它们会破坏产生胰岛素的细胞并导致发育。 1型糖尿病。

免疫学领域的研究人员总是将Aire的功能与自身攻击性胸腺细胞的消除联系起来,因为例如APS-1患者在该基因的DNA序列中具有突变,但直到现在,这种联系从未被无可辩驳地证实。

我们决定通过控制其物理粘附或与mTEC接触来检验Aire参与消除自身攻击性胸腺细胞的假设。在没有与mTEC物理接触的情况下,自发性胸腺细胞不会被消除,FAPESP支持的协调员表示。项目。

编辑基因

研究人员怀疑,如果在自身免疫性疾病患者中发现Aire突变,这必然意味着该基因失去了控制mTEC与自身攻击性胸腺细胞之间粘附的功能。

他们通过使用CRISPR / Cas9破坏小鼠mTEC中Aire的DNA并导致基因突变使其失去其原始功能来测试这一假设。

基因必须完整且缺乏有害突变才能正常工作。当使用CRISPR / Cas9破坏其DNA时,细胞激活紧急修复系统,以在它们死亡之前将两条链再次拼接在一起。因为这种修复系统效率不高,细胞本身可能会在对靶基因进行测序时出错,结果就是突变。

突变体靶基因通常失去其原有功能,这会在突变细胞中引起某种问题,Passos解释说。

FAPESP资助的研究发现,Aire-突变体mTECs在粘附胸腺细胞方面比正常(野生型)对应物更差。

Ehrlich说,使用这种新的成像技术研究T细胞有望改善人类健康,这将取决于更好地了解胸腺中发生的情况。例如,接受骨髓移植的患者持续数周或数月,免疫系统受到抑制,发生自身免疫性疾病的风险更高,1型糖尿病患者的T细胞经常攻击产生胰岛素的胰腺细胞。

当这些被称为CD4+ T细胞的感染细胞和抗癌细胞受到挑战时,它们会产生足够的能量来支持其重要的细胞功能,并创造生物合成的组分来分裂和增殖,以应对感染等挑战。研究人员发现,这些细胞通过吸收营养物质并通过细胞代谢途径来处理这些营养物质。当细胞被激活时,它们会重新改变自己的代谢途径,以提供能量和构建细胞功能所需的基本组分。

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人体对抗许多疾病最有力的武器之一是T细胞,但在患有自身免疫性疾病的人群中,T细胞也会通过误导正常细胞侵入入侵者并攻击身体的健康部位而造成严重破坏。

PNAS:新研究揭示T细胞抵抗感染的新机制

巴西圣保罗大学(USP)的一组研究人员使用称为CRISPR / Cas9的DNA编辑工具来操纵与自身攻击性T淋巴细胞相关的基因,这些基因负责诱导自身免疫性疾病,如自身免疫性多腺体综合征1型(APS) -1)和1型糖尿病。

来自德克萨斯大学奥斯汀分校的免疫学家第一次在视频中捕捉到当T细胞 - 负责消灭细菌和病毒的免疫系统的合同杀手 - 经历了一种刺客训练计划之前会发生什么。在身体里释放出来。今天在自然通讯杂志上描述的一种允许视频的新成像技术,有望对抗1型糖尿病等自身免疫性疾病。

"如果你开始使用较少数量的T细胞,你可以进行更长时间的扩增,直到达到降低的抗原水平,"Mayer说。 "但如果你开始使用更多的T细胞,那么相对较快的抗原就会耗尽。"无法找到抗原的T细胞最终会停止分裂。

该研究的作者之一劳伦埃利希(Lauren Ehrlich)副教授说:T细胞具有识别和抵抗我们生命中遇到的所有不同病原体的艰巨任务,同时避免攻击我们自己的健康组织。这些细胞在胸腺中成熟,胸腺是心脏上方的一个器官,在那里他们受到教育,不会攻击身体。

Wingreen说,这种关系具有进化意义,因为当感染消失时,T细胞就会停止扩张,从而使免疫系统变得过度活跃。研究小组还研究了T细胞和抗原呈递细胞之间关系的另一个方面:两者相互作用的强度。他们的模型预测强烈粘附于抗原的细胞会增殖更长时间:对抗原的亲和力越高,最终细胞数量越大。研究人员能够通过重新分析另一项先前发表的研究的数据来检查这一预测。

Nat Commun:发现控制CD4+T细胞对TCR刺激做出代谢反应的机制

MGH研究的重点是CBM复合物--免疫细胞内的一种大型蛋白簇,有助于调节它们的活化、增殖和功能。最近的研究揭示了CBM复合物在淋巴细胞功能中的一个关键作用,目前已经知道由于删除三个关键蛋白中的一个会降低效应T细胞的功能,研究小组检测了CARMA1缺失对Treg细胞的影响。他们的实验显示,靶向CBM复合物(无论是通过删除Treg细胞的一个或两个拷贝CARMA1基因或用药物抑制MALT1--复合物的另一个组分)都可以引起肿瘤组织Treg细胞分泌免疫刺激性细胞因子干扰素γ。能够选择性地调节Treg在肿瘤中的功能,可以避免系统性Treg缺失导致自身免疫性疾病的风险。

来自德克萨斯大学奥斯汀分校的免疫学家第一次拍摄到了T细胞 早期接受"教育"的视频。相关结果发表在最近的"自然通讯"杂志上。该研究描述了一种允许视频录制的新成像技术,研究结果有望对抗1型糖尿病等自身免疫性疾病。

Ehrlich和博士后研究员Jessica Lancaster在小鼠胸腺中捕获了这一"教育"过程的视频。使用一对强力激光,以短脉冲激发并每隔15秒扫描一片活组织,重建细胞的位置,运动和细胞内信号,他们观察到随着T细胞的发育,胸腺中的其他细胞帮助它们进行早期的"认知"教育,以后,T细胞需要学会避免攻击身体的健康部位。

Science重磅!钾离子是控制T细胞抗癌能力的关键所在!

谷 君 说

在新感染的早期,抗原呈递细胞在其表面显示出大量抗原,但随着时间的推移,这种表现逐渐减弱,特别是如果免疫系统成功地进行了感染。研究小组发现,这些抗原水平的降低提供了一种简单的机制,可以解释幂律关系。这个想法是T细胞以其最大速率扩增,直到抗原数量减少意味着T细胞不再能够找到抗原。

  • 由X细胞上存在的BCR编码的蛋白质 - 取代胰岛素时,它结合得更加紧密,以至于它可以引发强度高10,000倍的T细胞反应。

Nat Commun:揭示T细胞无法杀伤肿瘤细胞的原因

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