将亨廷顿病人的皮肤细胞改变成脑细胞可以解释疾病

bifa9999.com ,当我看到Rhes在细胞之间制造这些类似隧道的管时,我感到很兴奋并且同时感到困惑,该研究的第一作者Sharma说。

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这是一个强有力的工具,可以调查特定脑细胞与疾病相关突变随着时间的推移而生病并最终死亡的原因,资深作者,发育生物学助理教授Andrew S. Yoo博士说。从理论上讲,我们可以通过重新编程来自各个年龄段患者的皮肤细胞来模拟疾病的进展,包括在症状开始之前。如果有药物或化合物可以帮助这些患者,我们可以先在这个系统中测试它们。

由于这些周细胞与许多疾病有关,包括亨廷顿氏病,帕金森氏病,中风,脑外伤和肌萎缩性侧索硬化症,因此该研究为进一步研究提供了有趣的可能性。

为了找到答案,Subramaniam和Sharma跟踪了通过这座隧道桥的细胞货物。他们将亨廷顿人类疾病蛋白质插入小鼠脑细胞中,用荧光标记它,然后观察它越过并爬行进入相邻细胞。一旦隧道交付了它的货物,它就会被释放并重新出现。Subramaniam说,溶酶体和内体,运输细胞碎片或废物的细胞货物箱,也在这些细胞间高速公路上行进。

2015年,Rothstein的研究小组发现了一个基因突变 - 与40%的遗传性ALS病例和25%的遗传性额颞叶痴呆病例有关 - 如何在神经细胞的细胞核内进行转运,最终关闭细胞并导致其死亡。突变基因产生粘附于转运蛋白RanGAP1的RNA分子。RanGAP1反过来有助于分子穿过核孔,核孔作为细胞核中的通道,让蛋白质和遗传物质流入和流出。现任Rothstein实验室四年级神经科学研究生的Jonathan Grima了解到,同样的突变也是另一种疾病的最常见原因,患者出现类似亨廷顿氏症的症状而没有致亨廷顿氏病的突变。另外,他意识到其他研究人员此前表明核孔蛋白NUP62的突变导致了亨廷顿病的病理学。由于其他人研究的这些线索,Grima承担了调查核转运问题和核孔是否也发生在亨廷顿氏病神经元中的任务。

Yoo和他的同事们专注于了解疾病如何导致细胞死亡的细节,确定了另一种重要的蛋白质。这种叫做SP9的蛋白质对于正常的中型多刺神经元很重要,但之前并没有与亨廷顿氏病有关。研究人员发现,来自亨廷顿病患者的转化培养基多刺神经元的SP9明显减少。他们进行了一项实验,在该实验中,他们将SP9返回给患病细胞,并发现将这种蛋白质返回到患病神经元可将细胞死亡率降低至与健康对照细胞相似的水平。

例如,兹洛科维奇(Zlokovic)研究构成大脑血管的细胞层。他以前的研究表明,人的脑毛细血管越易渗透或渗漏,他们的认知障碍就越多。

我们对这一结果感到兴奋,因为它可以解释为什么患者会在大脑这个被称为纹状体的区域内患上这种病,Subramaniam说,他是佛罗里达州斯克里普斯研究中心神经科学系的副教授。

为了进一步探索核转运在亨廷顿病中的作用,Grima采用实验室培养的小鼠神经元并使用化学开关a)打开RanGAP1基因的另一个健康拷贝和Huntingtin的突变版本;b)打开突变体Huntingtin;或者c)打开健康版的亨廷汀。

该方法允许皮肤细胞在被重编程为神经元时绕过干细胞阶段。通过干细胞阶段将发育时钟重置为胚胎状态,消除疾病与年龄相关的影响。但Yoo及其同事表示,直接重编程的神经元可以保留其年龄,以及与成人发病的亨廷顿病相关的问题。

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在这项研究中,Subramaniam和同事Manish Sharma博士在共聚焦显微镜下观察了小鼠神经元,发现这些细胞形成了约150微米长的粘稠的线状突起,漂浮在细胞上方,连接它们。

亨廷顿氏病是由亨廷顿蛋白突变引起的,导致蛋白质序列中氨基酸谷氨酰胺的重复过多,使蛋白质粘稠和结块。

这项于2月5日发表在自然神经科学杂志上的研究表明,患者的神经细胞 - 直接从患者的皮肤细胞转化 - 表现出这种疾病的症状,包括DNA损伤,线粒体功能失调和细胞死亡。纠正这些重编程神经元中发生故障的基因可以防止亨廷顿病特有的细胞死亡,这是一种遗传性遗传疾病,可导致认知能力下降和不自主的肌肉运动。症状通常出现在患有该疾病的人中,当他们年龄在30到50岁之间并且随着时间的推移而稳定地恶化。平均而言,患者在症状出现后活20年左右。

南加州大学凯克医学院Zilkha神经遗传学研究所所长,资深作者Berislav Zlokovic说:“本文显示,如果失去这些血管细胞,就会开始失去神经元。与神经退行性的联系以前真的还不清楚。” 。

Rhes蛋白存在于患有亨廷顿氏病的小鼠和人脑中。在患病小鼠中敲除Rhes基因导致较少的脑损伤。在2009年的研究中,Subramaniam发现Rhes还改变了亨廷顿病蛋白质的结构,使其对脑细胞的毒性更大。

尽管破坏的核转运似乎在多种神经退行性疾病中杀死神经元,但这些疾病具有非常不同的特性和症状,Rothstein警告说。我们需要做更多的工作来找出为什么一种疾病会引起某种症状,而另一种疾病会导致其他疾病导致核运输。

  • 包括目前正在临床试验中测试的药物 - 如何拯救中型多刺神经元免于死亡的细节。

在人类大脑的小鼠模型中,这一发现集中于称为周细胞的特定细胞,并揭示了它们在大脑健康中起着以前未知的作用。蠕动细胞分泌一种物质,即使在存在渗漏的血管的情况下,这些物质也能使神经元保持活力,从而使脑部物质受污染并导致认知能力下降。

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