细胞杀伤蛋白抑制李斯特菌而不杀死细胞

研究人员表示,未来的研究将试图了解这些蛋白质如何以及为什么采取不同的方法

DNA一般的形式是右手螺旋,但是也存在非常少量的左手螺旋,这种左手螺旋的DNA就是Z-DNA。Z-DNA在1979年被Rich等人发现,它处于高能状态而不稳定,不同于传统的B-DNA,Z-DNA以其特殊的构象和重要生物学功能越来越受到人们关注,与其作用相关的Z-DNA结合蛋白也备受关注。Z-DNA是一种左手螺旋的双链DNA,其糖磷酸骨架排列呈Z型。在Z-DNA结构中,嘌呤与嘧啶的交替排列,嘌呤是顺式构象,而嘧啶是反式构象,这样交替的顺反式构象就Z-DNA的骨架呈Z型,B-DNA的嘌呤和嘧啶则都是反式构象。Z-DNA是一种高能的DNA,形成短暂,很容易变回B-DNA。Z-DNA有其特殊的序列和形成条件,其重要生物学功能也逐渐被揭开面纱,在基因调控、肿瘤发生与病毒感染中都有重要作用。Z-DNA异常和自身免疫疾病、老年性痴呆、血液病和癌症有密切关系。

图:RIPK3在胚胎发育及炎症调控中的作用机制

坏死性凋亡的诱导与抑制涉及机体自我稳定、正常发育及多种疾病的发展与变化。坏死性凋亡的调节机制是十分复杂的,目前的研究表明坏死性凋亡主要是通过RN途径所调控的,这一调控途径包含:RIPK1和RIPK3激酶相关作用形成necro-some信号复合体,并且通过RIPK3所调控的磷酸化作用使MLKL活化,活化后的MLKL从细胞浆转移到细胞膜并使细胞膜完整性破坏,终导致细胞的坏死.近十年里,RIPK1抑制剂与坏死性凋亡相关基因的敲除(例如:RIPK3敲除或者MLKL敲除的小鼠模型等)的联合应用,对于人们深入的研究坏死性凋亡的调节机制起了关键的作用。RIP3激酶是如何在诱导坏死性凋亡的同时抑制凋亡的是十分复杂的和需要进一步研究的。坏死性凋亡的重要的下游调节分子MLKL,是如何实现坏死性凋亡的终执行的相关分子机制,还存在争议。对于上面所存在的问题的深入研究将会加深我们对于坏死性凋亡调节机制的理解,同时也为我们探索人类疾病中坏死性凋亡的存在及其治疗提供有价值的工具和手段。

bifa58.com ,接下来,最令人惊讶的是,研究人员发现李斯特菌对RIPK3和MLKL的激活不会导致细胞死亡。相反,MLKL蛋白质与李斯特菌结合,阻止其扩散。

但是RIPK1与RIPK3/MLKL相互作用的分子机制仍然不十分清楚。最新研究发现,RIPK1抑制上皮炎症是通过抑制ZBP1介导的RIPK3/MLKL依赖细胞程序坏死。上皮细胞RIPK1基因缺乏小鼠可以发生角化细胞程序性坏死和皮肤炎症,联合ZBP1缺陷则能抑制这些效应。选择性突变RIPK1基因中保守RIP同型相互作用序列能导致动物出生前后死亡,这种后果可以被RIPK3、MLKL或 ZBP1基因缺陷反转。角质上皮细胞特异性RIPK1mRHIM可以诱导皮肤炎症反应,这种炎症反应可以被MLKL或ZBP1基因缺陷逆转。

4月25日,国际学术期刊《细胞-报告》(Cell Reports)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院章海兵研究组的最新研究成果RIPK3 mediates necroptosis during embryonic development and postnatal inflammation in Fadd-deficient mice。该研究揭示了细胞程序性坏死关键调控蛋白RIPK3在胚胎发育及成体炎症调控过程中的不同作用机制。

时间:2016-12-17 21:00点击: 次来源:网络作者:admin评论:- 小 + 大

虽然我们已经证明这些蛋白质在肠上皮细胞中具有与在免疫细胞中不同的功能,但我们仍然不确定这种分化是如何或为何发生的,生物科学和生物科学教授Jun Ninomiya-Tsuji说。描述该研究的论文的共同作者。

机制研究中,研究人员发现ZBP1可以与RIPK1mRHIM角质上皮细胞磷酸化RIPK3强烈结合,结果提示RIPK1分子中RHIM能抑制ZBP1与RIPK3的结合激活效应。研究说明,未激活RIPK1通过抑制ZBP1诱导的上皮细胞程序性坏死和炎症反应,是避免胚胎发育晚期发生致死性皮肤坏死和炎症的基础。研究确定ZBP1不仅是一种抗病毒免疫分子,也在程序性坏死相关炎症反应中发挥关键调节作用。

细胞程序性死亡是多细胞生物的基本生命活动。细胞死亡调控异常与包括肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及代谢性疾病在内的多种疾病相关联。细胞坏死一直被认为是不受基因调控的细胞死亡形式。但近年随着细胞程序性坏死被发现,关于细胞程序性坏死的分子机制及其在生理病理条件下的作用越来越受到关注。RIPK3是介导细胞程序性坏死信号通路的关键调控蛋白,RIPK3的缺失能完全阻断细胞程序性坏死的发生。随着研究的深入,不断有研究发现RIPK3还参与炎症小体激活以及多种炎症信号的调控,但RIPK3在不同条件下如何决定及调控不同的信号机制还不清楚。

如果complexI中的RIP1被泛素化,泛素化的RIP1募集NEMO和转化生长因子β激活激酶1,而这两种因子分别是TNF诱导的NF-κB和MAP激酶路径的关键调解因子,这两种路径抑制caspase-8的活性,并促进细胞的存活.CYLD,一种重要的去泛素化酶,可以诱导RIP1的去泛素化。

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受体相互作用蛋白激酶1是细胞坏死和炎症反应的关键调节分子。RIPK1激活后可以诱导caspase-8途径的细胞凋亡和RIPK3/MLKL依赖途径细胞程序性坏死。有意思的是,无激酶活性RIPK1则抑制细胞凋亡和细胞坏死,这是胚胎发育晚期和上皮细胞屏障形成的关键机制(胚胎发育晚期和上皮组织不希望过度炎症和细胞坏死,是采样这种炎症和细胞死亡刹车系统)。

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RIP3会诱导细胞线粒体活性氧产物的的大量生成,终导致细胞的死亡.近的研究中发现NAD依赖的脱去乙酰基酶SIRT2在RIP1-RIP3复合物的形成中也有一定的作用.

新北卡罗来纳州立大学的研究表明,通过诱导细胞死亡来预防病毒感染能力的关键蛋白质也可以阻止某些细菌感染而不会引发宿主细胞的死亡。

过去研究发现,Z-DNA形成是一个动态过程,ZBP1能识别细胞质中DNA,这是一种抗病毒机制。细胞内DNA通常只分布在细胞核,但是一旦发生病毒感染,病毒的生命周期通常包括在细胞质中暴露出DNA,细胞依靠ZBP1识别病毒DNA。一旦ZBP1与病毒DNA结合,就可以被激活并启动细胞表达抗病毒β干扰素等细胞因子,实现抗病毒作用。最新研究发现,ZBP1是启动细胞程序性坏死的关键分子,那么这也可以理解为细胞抗病毒的极端模式,通过牺牲自我达到破坏病毒继续感染其他细胞的目的。

在研究员章海兵的指导下,博士研究生赵群等通过构建RIPK3激酶结构域突变的小鼠,发现该突变小鼠能正常地生存,体内体外实验均证实该激酶结构域突变导致激酶活性降低并特异性地抵抗细胞程序性坏死的发生。之前的研究发现细胞凋亡基因FADD的缺失导致的胚胎致死是细胞程序性坏死依赖的,即RIPK3或MLKL的敲除能够挽救FADD敲除小鼠的胚胎发育致死。因此研究人员利用该激酶结构域突变小鼠与FADD敲除小鼠交配,意外发现RIPK3激酶结构域突变与FADD双敲除的小鼠在出生后一天死亡,并伴有肠道出血症状。进一步对其机制探究,发现肠道组织中TNF-a、IL-1b和CCL2等炎性因子和趋化因子的表达分泌较野生型小鼠显著升高,体外诱导分化的巨噬细胞在LPS刺激条件下,IL-1β的表达量明显升高,揭示FADD缺失条件下的自发性肠道炎症,其调控不依赖于RIPK3激酶功能。此研究在遗传水平证实,相较于RIPK3敲除能完全恢复FADD缺失导致的发育及炎症表型,RIPK3激酶结构域突变挽救FADD敲除小鼠的胚胎发育,但不能阻断FADD成体缺失诱导的肠道炎症,揭示了RIPK3在胚胎发育及成体炎症调控过程中的不同作用机制,为进一步开发针对RIPK3特异性功能的药物提供靶点及理论依据。

坏死性凋亡的诱导与抑制涉及机体自我稳定、正常发育及多种疾病的发展与变化,下面是小编搜集整理的一篇探究坏死性凋亡调节机制的研究现状的论文范文,供大家阅读查看。