FGL2蛋白可能是胶质母细胞瘤的有效靶点

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免疫系统树突状细胞助肿瘤逃逸 侵袭性卵巢癌起初作为恶性细胞受到人体免疫系统的严格监控,直到它们突然性地、无法预知地转化成转移性的肿瘤。来自美国宾夕法尼亚大学威斯达研究所科学家们的新发现证实卵巢癌并非通过摆脱免疫系统的控制,而是借助免疫系统中的树突状细胞支持了肿瘤的逃逸。研究结果表明通过靶向患者自身的树突状细胞有可能修复人体的免疫系统。威斯达癌症中心肿瘤微环境和转移项目负责人,副教授Jos R. Conejo-Garcia说:我们的模型表明在相对较长的时间里,癌症都受到免疫系统的严格监控,然而一旦它们崭露头角,便会呈指数趋势增长。更重要的是,我们证实除去免疫系统中的这些树突状细胞,我们就能逆转这一效应,使我们的免疫系统重新识别卵巢癌。他们的研究结果将发表在《实验医学杂志》的三月刊上,目前已可通过在线获取。该研究代表科学家们首次成功尝试在小鼠卵巢癌模型中模拟了人类卵巢癌的肿瘤微环境。从本质上讲,该模型复制了人类卵巢癌的炎症环境。更加精密的模型为研究人员提供了了解、预防和治疗肿瘤的良好的工具。卵巢癌是女性罹患的最具致命性的癌症类型之一。根据美国国家癌症研究所统计,今年约有21,990名妇女确诊罹患卵巢癌,其中将有15,460人会因此病而丧生。由于卵巢癌的早期通常不显现出明显的临床症状,许多妇女直到癌症晚期才被确诊,从而错失治疗最佳时期。Conejo-Garcia 说:尽管我们看到在过去的40年里,大多数癌症的生存率都有所增高,然而从上世纪70年代至今卵巢癌的生存率却仅有轻微的改善。我们构建出卵巢癌模型,对这些肿瘤如何获得侵袭特性,逃逸免疫系统获得了更好的理解。根据Conejo-Garcia所言,他们的模型演示出了局部的卵巢肿瘤转变为侵袭性转移疾病的过程。Conejo-Garcia 说:你可以看到,如果卵巢发生癌变,直到某一瞬间它突然爆发指数增长才会被识别。我们的数据表明这一刻的关键事件是,作为肿瘤微环境的重要组成部分的树突状细胞发生了表型改变。在健康组织中,树突状细胞的功能是作为报警系统提醒适应性免疫系统警惕潜在威胁。树突状细胞作为抗原呈递细胞,将外源或致病性的分子呈递给白细胞,使其对感染,或肿瘤生长做出应答。在卵巢癌微环境中,树突状细胞还可以诱导免疫系统攻击肿瘤细胞,抑制其生长。直至,树突状细胞转变立场。Conejo-Garcia 说:我们看到树突状细胞自身发生了改变,这一改变使得肿瘤能够在极短时间内进展为绝症。有趣的是,肿瘤自身仍然具有免疫原性,它们仍然能够激发免疫反应。只不过是树突状细胞竭力抑制了其他抗肿瘤免疫细胞,主要是T细胞的作用。Conejo-Garcia和他的同事们的研究发现向R.D Schreiber 提出癌症免疫编辑新理论提出了挑战。免疫编辑假说认为疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力,而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞相互作用的动态过程。在这个过程中,免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时,也对另一些肿瘤细胞的生物学特性进行重塑,也即所谓的免疫编辑。被免疫编辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高,对免疫攻击的抵抗力越来越强,直至最终摧毁机体的免疫系统,造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。在这篇文章中,研究人员发现在疾病早期除去树突状细胞会加速肿瘤扩增,然而在晚期除去树突状细胞则会延迟肿瘤进展。Conejo-Garcia表示,他们的研究结果表明癌症的进展是由于免疫系统自身,特别是树突状细胞改变所致,而非肿瘤的免疫原性丧失。目前,Conejo-Garcia和同事们开发了一套策略对叛变的树突细胞进行重编程。在即将发表在《Cancer Research》杂志的论文中,研究人员演示了如何利用合成RNA分子来扭转树突状细胞,恢复它们的肿瘤抑制能力。 更多阅读*JEMbf9555.com ,*发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了一种免疫调节剂,它似乎通过关闭免疫监视来决定胶质母细胞瘤(GBM)的进展,这表明一个潜在的治疗研究新领域。.

瑞典隆德大学的研究团队首次成功地将小鼠和人类皮肤细胞重新编程为称为树突状细胞的免疫细胞。该过程快速有效,代表了直接重编程诱导免疫的开创性贡献。重要的是,该发现开辟了开发针对癌症的新型基于树突细胞的免疫疗法的可能性。我们所谓的树突状细胞是免疫系统的哨兵。他们的任务是扫描我们的组织中的外来颗粒,如细菌,病毒或癌细胞,并吞噬它们。他们随后将颗粒分解成更小的片段,称为抗原,并将其呈现在免疫系统的杀伤细胞(T细胞)表面。通过这种方式,杀手细胞可以了解他们要搜索和杀死的传染因子和癌细胞。

2019年4月2号,中山大学中山纪念医院宋尔卫、苏士成团队等人在Nature Cell Biology上在线发表了题为Extracellular vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells的研究论文。该研究揭示了IncRNAs作为信号转导工具的潜力,它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递,从而促进癌症的有氧糖酵解。这也是宋尔卫团队在2019年里发表的第一篇高水平文章。于此同时,宋尔卫团队在2018年里表现出色,贡献2篇Cell,1篇Nature immunology。

儿科学教授Shulin Li博士和神经外科教授Amy Heimberger领导的临床前研究结果发表在1月25日的Nature Communications在线期刊上。古典智慧是脑肿瘤进展与癌基因激活和肿瘤抑制基因失活有关;然而遗传和表观遗传突变并不是GBM进展的唯一原因,Li说。一些免疫调节剂可以做同样的事情,是癌症的关键调节因子,特别是在某些组织和环境环境中。

由于这些关键特征,已经测试了基于树突细胞的策略来治疗癌症患者。然而,癌症可以以这样的方式影响树突细胞,使它们丢失或变得功能失调。因此,我们需要找到为每位患者生成树突状细胞的新方法。现在,隆德的一个研究小组第一次通过一种称为直接重编程的过程成功获得了树突状细胞。他们已经确定了三种必需的蛋白质(PU.1,IRF8和BATF3),这些蛋白质是必需的,足以改变小鼠细胞的身份,使它们成为树突状细胞。他们还证实,相同的蛋白质混合物将人类皮肤来源的细胞重新编程为树突状细胞。该研究现已发表并在科学免疫学期刊的封面中突出强调。从皮肤取出的组织切片中,我们可以培养数百万个细胞,并在仅需9天的过程中将它们重新编程为树突状细胞,负责该项研究的研究团队负责人Filipe Pereira说。

1、Nature Cell Biology:髓系特异性lncRNA调节乳腺癌细胞的有氧糖酵解

GBM与黑色素瘤和肺癌不同,不会引起强大的T细胞免疫反应,而且到目前为止,免疫疗法对它没有什么成功。GBM被认为是免疫学上冷的或非反应性的,可能是由于肿瘤精细化的免疫抑制因子。

我们的研究表明,重编程细胞能够以与天然树突状细胞相同的方式有效捕获抗原并将抗原呈递给杀伤细胞。研究人员甚至可以在将细胞引入生物体之前,通过在试管中向它们提供正确的抗原,将诱导的树突细胞导向特定的靶标。这一发现为开发针对实体瘤和血癌的免疫疗法的新策略开辟了未来的可能性,超越了目前可用的治疗方法。这是合并细胞重编程和癌症免疫疗法领域的绝佳机会。从治疗的角度来看,使用直接细胞重编程生成树突细胞非常有吸引力:我们的研究可能在临床上用于生成患者特异性树突细胞,据Filipe Pereira说。癌症免疫疗法利用人体免疫系统的细胞成分来对抗癌症,并且今年获得了诺贝尔生理学或医学奖。通过使用重编程的树突细胞,生物体排斥的可能性较低,因为这些细胞可以从每个个体患者的皮肤产生。

有氧糖酵解,也称为Warburg效应,是癌细胞葡萄糖代谢的一个普遍特征,因为葡萄糖主要被加工成乳酸。尽管有氧糖酵解在ATP生成中的效率较低,但有氧糖酵解能增加生物合成,抑制细胞凋亡,产生信号代谢物,从而提高癌细胞的存活率。有趣的是,在各种恶性肿瘤中,包括非小细胞肺癌和乳腺癌,固体肿瘤不同区域葡萄糖代谢的异质性已经被报道。在肿瘤中心,缺氧可使肿瘤细胞发生糖酵解,而有氧糖酵解也可在无氧缺乏的某些区域诱发。因此,不同的机制可能重新规划癌症细胞在不同区域的糖代谢。

该研究的结果表明,以抑制免疫系统着称的FGL2(纤维蛋白原样蛋白2)在GBM中高度表达。研究人员表明,从肿瘤细胞中灭活或敲除FGL2可以消除具有完整免疫系统的小鼠的肿瘤进展。了解这种表达方式是发现GBM进展原因的关键。

肿瘤经常发生大量突变,发展成异质实体,这使得免疫系统更难以将其识别为威胁。从更具创造性的角度来看,我们现在想要探索树突状细胞重编程的发展过程。癌症基因治疗。我们的目标是将三种重编程蛋白直接注射到肿瘤中,迫使它呈现自己的肿瘤特异性抗原。这样可以激活杀伤细胞对抗肿瘤细胞,并可能导致它们被消除。我们命名这个概念TrojanDC与Homero的特洛伊木马类比。这项技术在癌症治疗方面的巨大潜力促使我们与隆德大学一起创办了一家新公司,将这一概念发展成有希望有一天能够接触到癌症患者的产品,菲利普佩雷拉说。此外,我们的研究开辟了重新编程其他树突细胞亚型的可能性,利用其独特的功能特征。更好地了解决定免疫哨兵身份的机制以及如何利用这些知识重新编程其他细胞类型进入树突状细胞可以使这些患者特异性细胞在临床中发挥作用,Filipe Pereira总结道。

众所周知,缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种氧敏感转录因子,它决定了葡萄糖是通过氧化还是通过糖酵解被消耗。在生理条件下,HIF-1α被脯氨酰羟化酶结构域2(PHD 2)快速羟化,并通过von Hippel-Lindau(VHL)结合进行泛素介导的蛋白酶体降解。然而,肿瘤微环境中的多种因素,如缺氧、活性氧、一氧化氮和某些代谢物,可以调节PHD 2的羟化酶活性,防止HIF-1α的降解,从而提高肿瘤细胞的HIF-1α蛋白水平,促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。

第一作者,研究科学家Jun Yan博士表示,肿瘤细胞中存在的FGL2控制着一组特异性的树突状细胞,可激活T细胞。更具体地,从肿瘤细胞分泌的FGL2阻止CD103树突细胞的特殊亚群的分化,所述CD103树突细胞是触发肿瘤杀伤T细胞活化所必需的。该研究还表明,这些树突状细胞必须找到一种方法中枢神经中枢(CNS)的肿瘤微环境以激活T细胞。

TAMS与乳腺癌细胞相互作用的图解