科学家证明透明质酸大小与CD44聚集间关联

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科学家证明透明质酸大小与CD44聚集间关联 来自上海交通大学医学院的研究人员通过分析不同大小透明质酸与其受体CD44的相互作用关系,首次证明了HA大小与CD44聚集之间的密切关联,这将有助于解析不同透明质酸出现不同生物学活性的分子或细胞基础机制。相关成果公布在JBC杂志上。 文章的通讯作者是上海交通大学医学院高锋,其早年毕业于第四军医大学,近年在糖分子的免疫调节及血管形成方面开展系列研究,曾以第一申请人身份获得国家高技术研究发展计划专题课题资助。透明质酸是一种大分子糖胺聚糖,是构成细胞外基质和细胞间质的主要成分,在生理条件或适当的pH环境下,HA分子中糖醛酸的羧基能充分解离与正离子结合形成离子对。在机体内HA通过其黏弹性及高度水合性等物理化学功能以及与受体作用的生理功能来发挥其重要作用,是国际上公认的大分子保湿剂。 目前发现的HA四类受体之一就是CD44,这是一种黏附分子,又称淋巴细胞归巢受体,是一组功能和结构复杂的跨膜糖蛋白,广泛存在于蛋白聚糖受体的I型转运膜上,在白细胞、上皮细胞及内皮细胞上分布广泛,与肿瘤的生长、漫润及转移密切相关。研究发现天然高分子量HA和低聚糖HA与CD44结合后具有不同的生物学作用,然而目前科学家们对于不同大小HA与CD44结合的特征,以及分子基础差异还并不了解。在这篇文章中,研究人员分析了高分子量和低聚糖透明质酸与CD44的结合作用,首次直接证明了HA大小与CD44聚集之间的密切关联。通过体内实验,研究人员发现当CD44转移到COS-7细胞中,外源性的高分子量透明质酸能刺激CD44聚集,而这种聚集会被低聚糖透明质酸打散。而且在人类HK-2细胞和BT549细胞中,高分子量透明质酸的大量表达也会促进天然表达的CD44聚集,而这个过程无需外源性的刺激。因此研究人员指出,局部HA与CD44的结合能选择性诱导CD44聚集,而低聚糖透明质酸则会抑制这种作用。这些都证明了HA能通过其大小尺寸这种特殊方式,来调控细胞粘附,其中低聚糖透明质酸促进细胞粘附,而高分子量透明质酸不具有这种作用。这项研究也许揭示了两种不同透明质酸出现不同生物学活性的分子或细胞基础机制。CD44与肿瘤的生长、漫润及转移密切相关,之前的研究曾发现透明质酸也与癌症的多药抗性有关,通过使用透明质酸的拮抗剂,研究人员能够敏化药物抗性乳腺癌细胞对化疗药物的感受性。研究表明透明质酸通过与CD44结合来增加一种多药物转运蛋白的产量。他们发现能与透明质酸结合并阻止它与CD44反应的拮抗分子能够敏化多药抗性乳腺癌细胞对化疗药物的感受性。研究人员还发现增加细胞中透明质酸的合成能够增加对药物治疗的抗性。透明质酸拮抗剂如小分子的透明质酸低聚物能够逆转癌细胞的恶性特征,包括增殖、侵略性和药物抗性。透明质酸寡聚物无毒副作用、非免疫抗原,并且容易用于若干扩增性疾病过程,尤其是癌症。研究人员希望这种透明质酸拮抗剂能够与化疗治疗相结合,以期达到更好的癌症治疗效果。更多阅读必发娱乐登入 ,*JBC*发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

科学家们发现了这种相似之处的原因:人类基底细胞样乳腺癌细胞与胚胎乳腺干细胞具有相同的特征,后者是哺乳动物乳腺中所有细胞类型的祖细胞。

1874年,意大利外科医生Francesco Durante用显微镜观察到恶性肿瘤细胞和癌症起源的胚胎细胞之间具有相似之处。一个多世纪后,Salk研究所的科学家们发现了这种相似之处的原因:人类基底细胞样乳腺癌细胞与胚胎乳腺干细胞具有相同的特征,后者是哺乳动物乳腺中所有细胞类型的祖细胞。

成功治疗乳腺癌的主要障碍之一是细胞的改变能力使其对治疗产生抗性。了解介导这种癌细胞可塑性的细胞机制可能会改善治疗方法。贝勒医学院的研究人员领导的一个小组朝着这个方向迈出了一步,发现乳腺癌细胞可以在两种形式的细胞表面分子CD44,CD44s和CD44v之间转换。GenesDevelopment杂志上,研究表明,主要表达CD44s的乳腺癌细胞具有增加的转移行为和对治疗的抗性,而表达CD44v的乳腺癌细胞与这些行为无关,但确实表现出增加的细胞增殖。

这一结论发表在2018年8月7日的《CellReports》杂志上,题为Single-CellTranscriptomesDistinguishStemCellStateChangesandLineageSpecificationProgramsinEarlyMammaryGlandDevelopment。

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我的实验室的目标之一是更好地了解使乳腺癌细胞非常异质的机制,这是癌症难以治疗的原因之一,相应的作者,庄立辉博士,莱斯特副教授和贝尔史密斯乳腺中心,分子和人类遗传学以及贝勒医学院的分子和细胞生物学。在这项研究中,我们研究了癌症干细胞,这是一种具有塑性的细胞群,能够产生具有不同特性的细胞,专注于细胞表面分子CD44。

Durante很有先见之明,该研究的资深作者GeoffreyWahl教授说,他预见了胚胎细胞与恶性肿瘤细胞之间的联系,休眠的癌细胞可能会被持续刺激唤醒,我们现在将其视为炎症。我们可以利用工作中获得的见解来制定更好的诊断和治疗策略。

Pictured is mammary tissue of a developing mouse embryo at day 18, with cells that express both luminal protein and basal protein . Cells in breast cancer often show this embryonic characteristic of expressing both proteins.Credit: Salk Institute

CD44是众所周知的癌症干细胞标记物,并且在Cheng实验室中进行了广泛研究。CD44基因可通过称为选择性剪接的过程产生两种不同形式的蛋白质--CD44s和CD44v。Cheng和她的同事研究了在人乳腺癌细胞中表达的两种形式的CD44是否存在差异。他们还想知道不同形式的CD44是否对疾病有不同的贡献。

例如,人类乳腺癌与早期胚胎乳腺干细胞有一些特殊的代谢特征,这可能作为治疗的目标。此外,在胚胎细胞中特异性表达的蛋白质也可以用于开发新的诊断试剂或免疫治疗工具。

这一结论发表在2018年8月7日的《Cell Reports》杂志上,题为“Single-Cell Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage Specification Programs in Early Mammary Gland Development”。

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