上海科技报|《细胞死亡及分化》杂志发表华东师大科学家成果

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Nature研究揭示神经退行性疾病药物开发新靶点 线粒体是细胞内最重要的能量反应器,能够为细胞内各项生命活动提供能量。当线粒体发生损伤,它们会泄漏一些对细胞具有损伤性的分子,对细胞造成伤害,最终可导致细胞死亡。

  《细胞死亡及分化》杂志日前在线发表了华东师范大学生命科学学院、生命医学研究所廖鲁剑研究组的最新研究成果。该研究首次利用原代培养的神经元,描绘了线粒体轻微损伤过程中依赖线粒体激酶PINK1蛋白磷酸化的动态图谱,揭示了帕金森病神经细胞死亡的新机制。

当线粒体受损时,它们通过发信号通知细胞蛋白降解它们来避免引起进一步的问题。在2019年4月11日的一篇论文中,发表在 发育细胞 杂志上的一篇论文中,挪威科学家报告说,他们已经发现这些细胞是如何引发这一过程的,称为线粒体自噬。在线粒体断裂的细胞中,两种蛋白质--NIPSNAP 1和NIPSNAP 2 - 在线粒体表面积聚,起到吃我的作用,招募能破坏它们的细胞机器。

88必发官方网登录 ,近日,来自美国国立卫生研究院的研究人员在着名国际学术期刊nature发表了一项最新研究进展,他们发现一种与帕金森病有密切关联的蛋白能够帮助细胞清除功能失调的线粒体。

  帕金森病在世界范围内已有500万至1000万的患病人群,发病率在60岁以上的人群中高达1%—2%,其主要的病理改变是位于中脑黑质致密部的多巴胺神经元的死亡。一直以来,导致这一病理改变的确切病因并不清楚。

NIPSNAP 1和2通常存在于健康线粒体内,尽管它们在细胞内的功能尚不清楚。

研究人员指出,这种名叫PINK1的蛋白是损伤线粒体上的一面"旗帜",它能够帮助细胞识别并清除功能紊乱的线粒体,从而保证细胞维持健康状态。

  华东师大廖鲁剑教授和唐彬为本论文的通讯作者,博士生万慧达为第一作者。万慧达与其研究组成员在廖鲁剑教授的指导下,以野生型和PINK1基因突变型小鼠原代神经元为研究对象,利用基于质谱的大规模定量磷酸化蛋白质组方法,描绘了线粒体轻微损伤过程中蛋白磷酸化的动态图谱,发现了磷酸化水平发生变化的这些蛋白质,主要富集在3条激酶信号通路。

当细胞的呼吸链被破坏,并且线粒体受损时,这些蛋白质进入基质和线粒体的内膜空间被中断。在这种情况下,进口系统不起作用,并且它们仍然与损伤的线粒体信号表面结合,以进行线粒体自噬。

之前的一些研究发现PINK1及其伙伴分子Parkin发生突变会导致遗传性帕金森病的发生,除此之外,神经细胞失去清除损伤线粒体的能力也与许多神经退行性疾病的发生有关。在此之前,科学家们一直认为Parkin对于清除损伤线粒体具有重要作用,但这项研究证实在没有Parkin的情况下PINK1也能够诱导细胞对损伤线粒体的清除。

  PINK1(PARK6)基因的突变在隐性遗传性PD中较为常见,突变导致其编码的PINK1蛋白激酶活性下降或缺失而引起青年期早发性PD,其中PINK1通路在线粒体质量控制和维持细胞稳态中起关键作用,但与细胞存活或死亡的关系尚不明确。为此,研究组还进一步通过体内外实验,验证了PINK1可以直接磷酸化促凋亡蛋白BAD的第112位和136位的丝氨酸,磷酸化抑制BAD线粒体定位,从而抑制凋亡复合体形成,避免细胞色素c的释放进而阻止细胞凋亡,因此PINK1通过直接调控促凋亡蛋白BAD的磷酸化状态来调控神经元的存活。

高级作者Anne Simonsen,奥斯陆大学基础医学研究所分子医学系教授

在这项研究中,研究人员发现PINK1能够将两个自噬受体分子--Optineurin和NDP52--招募到线粒体表面,随后这两个蛋白质分子又会招募一系列其他蛋白质分子对线粒体进行标记,帮助其降解。研究人员证明当细胞内没有自噬受体分子时,细胞不能够对发生功能障碍的线粒体进行正确处置,重新恢复Optineurin或NDP52的功能,细胞又会重新获得清理损伤线粒体的能力,而恢复其他自噬受体分子的功能对细胞清除线粒体的能力没有影响。

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