水蛭肠道的抗生素耐药性即使是微量的抗生素也能增强抗药性细菌

来自分子和细胞生物学系的UConn微生物学家Joerg Graf非常熟悉水蛭胆。多年来,他检查了数以千计的内容。他研究了细菌如何在不使动物生病的情况下在动物的消化道内生活,水蛭是一个完美的研究案例;其中只有两种主要类型的细菌,关系相对简单。由医疗供应商筹集的水蛭,在欧洲捕获的水蛭,吸收了他们从康涅狄格州校园W地下的池塘里聚集的学生,格拉芙知道他们所有人,以及他们所有的怪癖。

区域环境中抗生素的污染研究主要集中在养殖场畜禽抗生素的排泄量以及周边土壤、水体的抗生素的污染水平。

该研究发表在牛津大学出版社杂志临床传染病上。

18个月前,一种对粘菌素(被称为“最后一道抗生素防线”)产生抗药性的基因出现在中国猪携带的细菌中。自此以后,这种名为mcr-1的耐药基因以惊人的速度在世界各地被发现。

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1.抗生素的来源

研究人员得出结论,这项研究强调了这些抗性大肠杆菌菌株大流行背后的可能生理原因。它还指出了确定女性患者的载体状态以预测未来耐药性感染的价值,以及需要重新思考尿液中无细菌存在的细菌的临床意义,特别是因为这些大流行毒株可能是超级细菌:高致病性对泌尿系统和治疗有抵抗力。

一些证据显示,携带mcr-1的质粒在农场中已存在了数十年,并且它们出现的频率似乎越来越高。中山大学微生物学家田国宝在ASM会议上介绍说,一项对过去5年间从广州收集的8000例人类粪便样本中的肠道细菌进行的分析,在497例样本中发现了mcr-1。田国宝和同事还发现,10%的mcr-1基因出现在对其他抗生素也具有耐药性的肠道细菌——大肠杆菌的菌株中。

必发彩票网址登录 ,他认为他也知道消化系统中的细菌。但在2011年,他得到了一个令人讨厌的惊喜。他的一名研究生Sophie Colston在种植细菌方面遇到了麻烦。它是一种气单胞菌,通常在水蛭中表现很好。他们将气单胞菌菌株喂给水蛭,然后检查菌株在肠道中的生长情况。这次,气单胞菌菌株出了问题。Lidia Beka是他实验室的另一名研究生,他追求的是这项事业。

为此,可以考虑在以下几个方面进行探索:

此外,本研究中ST ST131-H30R在肠道中的存在与年龄较大有关。

在一些地方,几乎全部农场动物都携带mcr-1,同时越来越多的人开始携带该基因。乔治:华盛顿大学抗生素研究人员Lance Price表示,mcr-1的扩散是农场中抗生素的使用如何导致其在人类感染中产生耐药性的最明显例子。

由于某种原因,它在原生栖息地生存艰难,贝卡说。

抗生素 的滥用导致的细菌耐药已经成为严重威胁人类健康的焦点问题。

具有氟喹诺酮(Cipro)抗性肠道大肠杆菌的人提供的超过三分之一的尿样检测为大肠杆菌生长阳性。其中,近77%的人具有Cipro抗性,细菌的克隆类型与粪便样本相匹配。

爱荷华州立大学兽医微生物学家Catherine Logue介绍说,尽管两种基因是在单独的质粒上发现的,但一个质粒携带针对多种药物的耐药性基因是很常见的事情。利用一种药物进行的治疗会选择出拥有此类质粒的细菌,并因此增加对若干种药物产生耐药性的可能性。

整形外科患者感染抗生素耐药细菌,没有人知道原因。康涅狄格州的微生物学家在水蛭的肠道中找到了答案。他们今天在mBio上发表的研究证明,在环境中发现的微量抗生素可以促进细菌耐药性。

据估计,2002 年全世界的抗生素使用量就已经达到了 100 000 - 200 000 t。

研究人员指出:在临床标本中发现的两种大肠杆菌氟喹诺酮类耐药尿路致病菌株是优良的肠道定植物,并且往往会在那里持续存在。在样本检测时,他们也可能以异常高的速度出现在健康女性的尿液中,这些女性没有记录尿路感染的记录。这两种现象似乎是相互关联的。

Price 对mcr-1在这些国家的流行情况感到非常吃惊。巴西在2016年禁止将粘菌素用于农业,而中国在今年也采取了类似措施。不过,Price并不确定这将在多大程度上抑制这些基因的扩散。他希望,mcr-1的例子能成为关于所有抗生素在农场动物中滥用的一次警醒。

与此同时,整形外科医生开始报告患者感染了对环丙沙星耐药的气单胞菌的问题,环丙沙星是一种重要的抗生素。所有患者均接受了水蛭治疗,以改善手术部位的血流量。嗜水气单胞菌是一个庞大而多样化的群体,其中许多可以靠血液生存,这意味着如果它们进入伤口就会引起感染。但通常他们很容易用环丙沙星治疗,并且医院里没有Cipro抗性气单胞菌的来源。抗药性气单胞菌必须来自水蛭

但是如何?这些动物在特种农场饲养,饲喂受控制的饮食,并且仅对一名患者使用一次。

如果没有去过医院,没有看过病人,这些水蛭就会含有耐Cipro的细菌,格拉夫说。当格拉芙收到水蛭时,他将它们放在装满奶酪布的罐子里,并将罐子放在冰箱中以模拟冬天。

当水蛭从冷藏中出来时,它们很饿。他们想要血。而且他们对它的来源并不挑剔。水蛭是平等的机会吸血鬼。因此,当疯牛病爆发使人们不喜欢使用牛血时,欧洲一位主要的医疗水蛭农民改用喂养水蛭家禽血液。

那次转换给了格拉芙和他的实验室一个线索。如果鸡血被抗生素污染怎么办?他们分析了喂养家禽血液的农场水蛭的肠道内容,并发现了cipro兽医类似物ciprofloxacin和enrofloxacin的痕迹。但是,抗生素的含量却很低。每毫升约0.01微克,比细菌浓度低400倍,以便被认为是抗性。尽管如此,来自其他农场的水蛭

  • 其内毒素的测试菌株仍然生长良好 - 在它们的肠道中没有任何可检测的抗生素。

如此低水平的Cipro,百分之一微克,真的可以选择抗生素抗性吗?格拉夫和贝卡及其同事决定找出答案。他们从受抗生素污染的水蛭中分离出气单胞菌菌株,并测序其基因组。两位同事,Matt Fullmer和Peter Gogarten证实,它们含有三位DNA,两个带有突变的基因和一个质粒,是抵抗Cipro所必需的。具有DNA复制必需基因的突变在生物学上是昂贵的。如果它们对生存有用,细菌只能保留它们。

事实上,当Cipro抗性气单胞菌与气单胞菌的试验菌株一起在干净的实验室培养基或水蛭内生长时,试验菌株在它们上面生长。但如果混合物中加入少量抗生素,低至0.01微克/毫升,则以Cipro抗性品种为主。

这是第一次在自然环境中观察到这种低水平的抗生素。在临床断点以下100倍的抗生素水平使抗性细菌超过敏感细菌一百万倍!格拉夫说。这是令人担忧的,因为环丙沙星和相关药物在环境中不会很好地分解。他们坚持不懈。它们存在于医院废水,药物制造商和农场的污水中,甚至有时也存在于污水中。而且,显然,在家禽血液中。

美国的家禽养殖场禁止使用抗生素,但欧洲则没有。而且由于医院,制药和污水废水中的抗生素含量如此之低,这些其他来源通常是不受管制的。但正如Graf,Beka及其同事的研究表明,这些低水平很重要。如果我们不清理废物处理方法,我们就有可能使一些最重要的抗生素变得毫无用处。

中国 2005 年消耗抗生素 180 000 t,人均消耗 138 9,是美国的 10 倍之多。其中兽用抗生素占所有抗生素的 50% 。

结果表明,本研究中检测到的特异性多药耐药大肠杆菌菌株在肠道中的停留时间比其他一些耐药菌株长得多,并且也可能存在于健康女性的尿液中而不会引起灼热,紧迫,尿液中的血液或其他细菌感染的警示标志。

在ASM的其中一场报告中,Logue和她的团队称,其发现了针对碳青霉烯类抗生素和包括盘尼西林在内的类似抗生素的耐药基因。这是从全球最大家禽出口国——巴西的197只农场养殖鸡的拭子样品中发现的。同时,约60%的样本含有携带mcr-1的大肠杆菌菌株。

Hu 等研究显示常见的农业用抗生素在蔬菜中的浓度能达到 0.1 -532ug/kg。

在早期尿液收集后三个月,在同意接受电子病历检查的45名先前无症状患者中,近7%诊断出尿路感染。研究参与者来自普吉特海湾地区。

“粘菌素是一种糟糕的药物。我认为,我们如此担心这种毒性抗生素的失去是人类绝望的一种迹象。”Price表示。

长期低剂量的喂食抗生素使得动物体内产生耐药菌株。这些耐药菌可以通过动物与人的直接接触和间接接触传递给人类,并且通过质粒等介导的水平基因转移而不断扩增。

这是临床关注的问题,因为引起疾病的大肠杆菌细菌可以通过尿道(尿道)从消化道转移到女性泌尿道,尿道较短并且在女性中的位置与男性不同。然后细菌可以进入膀胱和泌尿道的其他部分。

虽然粘菌素在上世纪50年代便已出现,但由于它会引发肾脏问题,因此极少被用于人类。相反,很多国家利用粘菌素促进家畜生长。然而,这一做法似乎选择出了对粘菌素产生耐药性的细菌。这是一个问题,因为过去10年间,内科医生开始越来越多地借助粘菌素治疗对使用其他抗生素均无效的病人。

有研究显示,养殖场空气灰尘中的抗生素可能是危害养殖户人群健康的新来源。这些灰尘中的抗生素来自于粉末或颗粒状动物饲料中的兽药或动物的干粪,总浓度能达到 12.5 mg/kg。长期暴露于含有抗生素的灰尘中,可能会引发过敏反应和增加呼吸道疾病的风险。

研究人员还检查了哪些参与者在研究过程中可能有任何类型的感染,包括呼吸道感染的抗生素处方。

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抗生素主要应用于人类和动物的疾病治疗。但是发展至今,人类的抗生素滥用和误用情况日益加重,同时兽用抗生素主要作为动物预防性用药和生长促进剂 被大量使用。

研究人员指出,人们早就知道,患者的肠道微生物菌群常常会引起尿路感染引起的菌株。尚不确定大流行,耐药菌株是否在健康人的肠道或下泌尿道中具有明显的系泊模式。

虽然对粘菌素产生耐药性的基因在细菌中是自然进化的,但当中国研究人员在去年报告称mcr-1已从细菌基因组转移到质粒上时,公共卫生专家开始担心了。质粒是DNA的环形片段,能在不同种类的细菌之间跳跃。

寄居在肠道中为数众多的肠道菌群既具有对外来菌抗定植作用,也与肠黏膜的屏障和免疫功能有密切关系。

最近一项针对1000多名没有尿路感染症状的健康女性的研究显示,近9%的人在其肠道中携带了多重耐药的大肠杆菌菌株。

与此同时,Logue和田国宝在很多不同的质粒和菌株中发现了mcr-1。Logue介绍说,该基因似乎尤其擅长“跳入”不同的生物体体内。这使其非常难对付。如果有人食用了未煮熟的肉或者同藏匿着含有mcr-1的细菌的动物有接触,他的肠道微生物理论上会获得这种耐药基因。

儿童特别是婴儿由于其生理结构和功能发育的不完善,更容易受到环境中抗生素的不良影响。

Sokurenko解释说,了解女性肠道中是否存在多种耐药菌株有助于预测随后临床感染的耐药性。消除载体肠道中的大流行性大肠杆菌菌株的努力可以降低它们的多重耐药性感染率,并且可能也保护其家庭或其他接触者。

最后一道抗生素防线告急 全球农场动物中对粘菌素耐药性的出现令科学家大为惊奇

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发现的大多数致病性大肠杆菌属于大流行,多药耐药的ST131-H30R或ST1193克隆组,目前导致大多数耐药性尿路和血流感染。与一般的其他大肠杆菌菌株相比,在肠道中具有这些特定菌株的人的尿液中检测到的频率是其两倍。

在另一项研究中,田国宝团队于2016年在广州一家医院发现,25%的病人携带mcr-1。在样本中发现的一个大肠杆菌菌株还含有对碳青霉烯类抗生素(另一类“最后一道抗生素防线”)产生耐药性的blaNDM-5基因。

食源性感染调查显示 20% 的弯曲杆菌感染和超过 1/3 的非伤寒沙门菌感染发生在 10 岁以下的儿童,这些食源性耐药菌株的出现与农业上大量使用抗生素密不可分。

研究人员推测,两种大流行毒株ST131-H30R和ST119在人类肠道中长期居住的能力可能有助于其迅速的全球传播。即使在没有使用抗生素的情况下,它们也可以在健康个体中持续和传递,这可能会破坏肠道菌群的微生物组成。

抗生素在牲畜中的滥用或正驱动一些抗药性细菌不断出现。图片来源:Qilai Shen/Bloomberg/Getty

研究展望

根据华盛顿大学医学院微生物学教授Evgeni V. Sokurenko的说法,这些研究结果可能具有一些临床护理和感染控制的意义。他是这项研究的高级研究员。西雅图的其他几位威斯康星大学微生物学教师和凯撒常设研究所的研究人员合作完成了这项工作。首席研究员是威斯康星大学医学院微生物学系的Veronika L. Tchesnokova。

在日前于美国路易斯安那州新奥尔良市举行的美国微生物学会会议上,若干报告均指向了这一点。

表 1 显示了不同地区的水体、底泥、土壤和动物粪便中抗生素以及部分代谢产物的残留情况。

Sokurenko还表示,在大肠杆菌的多种抗生素耐药菌株大流行期间,药物可能需要重新审视在尿液中发现细菌的临床意义,即使没有症状,因为这些菌株可能使携带者面临难以接受的风险。治疗细菌性疾病。

瑞士弗里堡大学抗生素耐药性研究人员Laurent Poirel介绍说,mcr-1在葡萄牙两个随机选取农场中的出现频率更高:在研究人员取样的100头健康猪中,有98%藏匿着这种耐药基因。他和同事还在3种不同的质粒上和多个细菌菌株中发现了mcr-1,表明这些猪并不一定相互传播该基因,而是从多个来源获得了它。“对于mcr-1如何到达哪里,我们一无所知。”Poirel表示。

环境中抗生素的污染现状

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兽用抗生素主要用于动物治疗疾病、预防疾病和促进动物的生长,主要包括四环素类、磺胺类和喹诺酮类抗生素。兽药中的抗生素吸收率低,约有 30% - 90% 的抗生素以原形通过排泄物排出。

氟喹诺酮类药物是最常用于治疗尿路感染的药物。研究人员表示,尽管努力限制其使用,但对这类抗生素具有抗性的菌株正在蓬勃发展并在全球范围内传播。

加拿大 2003~2008 年的动态研究显示:从感染的患者体内和零售的鸡肉中分离出的耐头孢噻呋菌株间存在很强的关联。

肠道微生态平衡的破坏易引起胃肠道疾病,如抗生素相关性腹泻、伪膜性结肠炎等。

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喂食抗生素的鱼类和贝类等水产品携带有耐药菌,过多的摄人这些水产品会改变人体内的正常菌群,增加疾病的易感性,并且获得耐药。

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受感染的动物可以直接将耐药菌传播给与其密切接触的养殖户、农场工人、兽医等职业工作者。

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