Nature:解析特殊代谢酶3D结构有望帮助开发新型癌症疗法

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癌细胞具有较深的进化根源,人体内任何重要的细胞都有可能发生癌变。数亿年前,类似珊瑚的微型水螅体内就存在癌细胞,暗示癌症已是人类进化固有的一部分。

哥伦比亚大学的科学家们与Nimbus Therapeutics的研究人员合作,揭开了一种代谢酶的神秘面纱,这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点。

作者:Michael

近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现,一种特殊的代谢酶类或有望成为新型分子靶点帮助开发新型癌症疗法。文章中,研究者首次成功解析了人类ATP-柠檬酸裂合酶的3D结构,该酶在人类癌细胞的增殖和其它细胞过程中扮演着关键角色,深入理解该酶的功能有望帮助研究者开发有效的靶向性癌症疗法。

目前肿瘤免疫治疗策略似乎都是通过调节T细胞受体信号或使用天然的生物分子和相关肿瘤抗原的单克隆抗体刺激免疫系统的识别。小分子药物相对于生物免疫疗法具有许多的优点:小分子类药物的临床应用历史和发展,使患者更易接受和了解,具有较好的可行性;口服生物利用度;在肿瘤微环境等更大范围的应用可能性等;最显著的优点就是成本低、负担小,而且生产、运输、保存条件和技术要求低,并且患者用药方式方便(口服给药即可)。

该团队首次成功确定了人体ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构 - 其在癌细胞增殖和其他细胞过程中起关键作用。

导语

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基于此,小编针对近期利用小分子阻止癌症取得的最新进展进行盘点,以飨读者。

4月3日发表在 自然杂志上的研究结果代表了更好地理解酶的第一步,以便为患者创造有效的分子靶向治疗。

ATP-柠檬酸裂解酶是一种中心代谢酶,催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰-CoA1-5。哥伦比亚大学的科学家们与Nimbus Therapeutics的研究人员合作,利用冷冻电镜技术揭开了这种代谢酶的神秘面纱,这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点,这项研究的最新进展发表于《Nature》杂志。

图片来源:Nimbus Therapeutics; Liang Tong, Columbia University, Nature

78bifa.com ,1.CCR:抗体/小分子组合治疗展现对抗成神经细胞瘤的新希望

虽然之前的实验已经成功完成了酶的片段,但目前的工作揭示了人类ACLY在高分辨率下的完整结构。

首先,我们来了解下究竟什么是ACLY。ATP-柠檬酸裂解酶是一种中心代谢酶,催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰-CoA。乙酰辅酶A对脂肪酸的代谢、胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊烯化至关重要。作为抗癌药物的靶标,ACLY一直备受关注,因为许多癌细胞依赖它进行肿瘤的转移与扩散。 ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶向位点,部分药物目前正在进行3期临床试验。当前已报道许多ACLY抑制剂,但其中大多数仅具有很弱的活性。

此前研究中研究者分析了ACLY的片段结构,而本文中研究者在高分辨率下对ACLY的完整结构进行了分析;研究者Liang Tong说道,ACLY是一种特殊的代谢酶,其能控制细胞中多个过程,包括癌细胞的脂肪酸合成等,抑制该酶的功能就能控制癌症的生长;此外,该酶还有其它角色,包括胆固醇生物合成等,因此该酶的抑制剂或能帮助控制机体胆固醇的水平。

最近来自美国洛杉矶儿童医院萨班研究所的研究人员进行了一项研究,进一步揭示了细胞因子TGF1在成神经细胞瘤生长中的作用,并且提示了小分子药物/抗体组合疗法治疗这种癌症的可能性。相关研究结果发表在国际学术期刊ClinicalCancerResearch上。

ACLY是一种控制细胞内许多过程的代谢酶,包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶,我们可以控制癌症的生长,Liang Tong,William R. Kenan Jr.教授和系主任说。哥伦比亚大学的生物科学和该研究的资深作者。此外,该酶还具有其他作用,包括胆固醇生物合成,因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。

虽然之前的实验已经成功完成了该酶的片段,但此次哥伦比亚大学Liang Tong及其研究团队的工作揭示了在高分辨率下人类ACLY的完整结构。Liang Tong教授表示,“ACLY是一种控制细胞内许多过程的代谢酶,包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶,我们可以控制癌症的生长。此外,该酶还具有包括包括调节胆固醇生物合成等其他作用,因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。同时,靶向治疗是癌症研究的一个热点领域,癌细胞中的某些特定分子会帮助它们生长,分裂和传播,而此次解析的ACLY酶也是其关键的一员。通过阻断这些分子的作用,我们可以有效的抑制肿瘤生长与扩增。”

ACLY在多种类型癌症中都处于过度表达状态,而且研究表明,关闭ACLY的功能会诱发癌细胞停止生长和分裂,解析ACLY的复杂分子结构或许也能帮助开发靶向性药物疗法。文章中研究者利用低温电子显微镜技术解析了ACLY的复杂结构,该技术能对冷冻的生物样本进行高分辨率成像,随后一系列的2维图像就能被计算机组装成为精确详细的复杂3D模型结构,比如蛋白质、病毒和细胞等。

除了直接靶向参与疾病发生的分子,许多抗体疗法还靶向激活自然杀伤细胞。NK细胞是一类受到抗体激活以后能够杀伤肿瘤细胞的免疫细胞。最近发现类似TGF1这样的蛋白分子能够抑制肿瘤微环境中NK细胞的抗癌功能。

靶向治疗是癌症研究的一个活跃领域,涉及识别癌细胞中的特定分子,帮助它们生长,分裂和传播。通过针对这些变化或用治疗药物阻断它们的作用,这种类型的治疗会干扰癌细胞的进展。

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Tong表示,药物开发的一个关键步骤就是在分子水平下理解化合物的工作机制,以ACLY为例,我们就需要确定与靶点相结合的化合物结构;低温电子显微镜检查结果就能揭示一种有效抑制ACLY的分子机制,酶类结构的明显改变往往是抑制剂结合所需要的,这些结构改变会间接阻断特殊物质与ACLY的结合,从而抑制酶类活性,而ACLY抑制的新型机制或许能帮助研究人员开发治疗癌症和代谢性障碍的新型药物。后期研究人员还将继续深入研究通过解析ACLY的新型3D结构来为开发新型癌症疗法提供新的线索和思路。

TGF1是一种执行许多种细胞功能的分泌蛋白,其功能包括控制细胞生长、增殖和细胞死亡。在这项研究中,研究人员找到一个对抗成神经细胞瘤的新组合治疗方法,其中既包括抗体药物dinutuximab,又包含一种叫做galunisertib的小分子药物,这种药物能够抑制TGF1的作用。研究人员将成神经细胞瘤细胞系或病人来源的成神经细胞瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内在对其进行组合治疗,发现galunisertib介导对TGF1的抑制,让dinutuximab和NK细胞能够更加有效地杀伤成神经细胞瘤。

今年早些时候,另一组研究人员展示了一项针对高胆固醇治疗的口服疗法bempedoic acid的3期临床试验结果。该药物是第一代ACLY抑制剂,单独服用可降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇30%,与他汀类药物联合使用可降低20%。

今年早些时候,另一组研究人员展示了一项针对高胆固醇治疗的口服疗法bempedoic acid的3期临床试验结果。该药物是第一代ACLY抑制剂,单独服用可降低低密度脂蛋白胆固醇30%,与他汀类药物联合使用可降低20%。

原始出处:

2.CancerLett:借助PDX动物开发靶向小分子治疗抵抗化疗的恶性乳腺癌

已经发现ACLY在几种类型的癌症中过度表达,并且实验已经发现关闭ACLY导致癌细胞停止生长和分裂。了解ACLY的复杂分子结构将指出抑制的最佳领域,为靶向药物开发铺平道路。

目前已经发现ACLY在几种类型的癌症中过表达,并且实验已经证实“关闭”ACLY可引起癌细胞停止生长和分裂。了解ACLY的复杂分子结构将使研究者了解到该分子最佳的抑制区域,为靶向药物开发铺平道路。

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近日,来自美国西北大学的研究人员开发了两种新型肿瘤抑制剂药物,并通过体外细胞实验和人源肿瘤异种移植小鼠模型对药物的作用进行了验证,结果表明靶向一个靶点分子可以有效治疗转移性乳腺癌。相关研究结果发表在国际学术期刊CancerLetter上。

Tong和贾伟,他的实验室的副研究员,使用纽约结构生物学中心的设施,进行了一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像技术,以解决ACLY的复杂结构。Cryo-EM允许使用电子显微镜对冷冻生物样本进行高分辨率成像。然后将一系列二维图像计算重建为精确,详细的三维模型,复杂的生物结构如蛋白质,病毒和细胞。

Liang Tong及其研究团队使用纽约结构生物学中心的设施,使用冷冻电镜技术来解析ACLY的复杂结构。 Cryo-EM允许使用电子显微镜对冷冻生物样本进行高分辨率成像。然后将一系列二维图像计算重建为精确、详细的复杂生物结构(如蛋白质,病毒和细胞)的三维模型。

2019肿瘤免疫系列网络研讨会第二期

糖原合成酶激酶3beta是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,目前正逐渐成为人类乳腺癌治疗的靶点。在该研究中研究人员以该分子为靶标找到了治疗具有化疗药物抗性的转移性乳腺癌的候选药物。

药物发现过程的一个关键部分是了解这些化合物在分子水平上的作用,Tong说,他的实验室专注于生物分子的机制和功能。这意味着确定与目标结合的化合物的结构,在这种情况下是ACLY。

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近年来,以肿瘤免疫治疗为代表,在肿瘤研究和治疗方面有很大的突破。肿瘤的病因复杂,在遗传、表观遗传、细胞、组织等层面具有诸多异常,并且对免疫环境具有极强的适应性,会发生免疫逃逸。除免疫治疗外,深度测序技术、新的分子标志物等方法也给肿瘤研究和临床带来了新的曙光。尽管取得了很大的成就,但是在肿瘤免疫逃逸机制的研究、肿瘤免疫微环境中的分子研究、T细胞及NK细胞的抗肿瘤作用等方面还存在很多的问题。生物谷特举办2019肿瘤免疫与生物治疗网络研讨会,将持续邀请众多嘉宾,分期为您带来最新分享。 欢迎届时参会讨论,期待会后,可以促成不同研究组进一步的交流与合作!

在研究中研究人员证明通过两个新开发的GSK-3小分子抑制剂9-ING-41和9-ING-87对GSK-3进行药物抑制,能够降低乳腺癌细胞存活但对非肿瘤细胞的生长几乎没有影响。研究人员通过体外实验发现用9-ING-41进行治疗还可以增强癌症治疗药物依立替康对乳腺癌细胞的抗肿瘤作用。

低温EM结果揭示了有效抑制ACLY的意外机制。研究小组发现,抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后,这种结构变化间接阻断底物与ACLY的结合,从而防止酶活性发生。这种新的ACLY抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。

冷冻电镜结果揭示了有效抑制ACLY的意外机制。研究小组发现,抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后,这种结构变化间接阻断底物与ACLY的结合,从而防止酶活性发生。这种新的ACLY抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。

直播日期:2019/04/17 14:30

随后研究人员使用抵抗化疗药物的恶性乳腺癌病人的转移性胸腔积液构建了两种人源性肿瘤异种移植小鼠模型,发现9-ING-41也能在体内促进化疗药物CPT-11的抗肿瘤作用,使得已经建立的肿瘤发生退化。结果表明抑制GSK-3是帮助克服人类乳腺癌化疗抵抗的一种非常具有前景的治疗方法,该研究开发的GSK-3抑制剂9-ING-41是治疗转移性乳腺癌的一种强力候选靶向药物。

这篇论文是我们在Nimbus工作如何结合尖端技术,计算方法和深度药物发现经验以产生新的科学见解的绝佳例子,Nimbus首席执行官Jeb Keiper说。我们很高兴继续与专家合作,因为我们会审问新的目标并加深我们的治疗方案。

参考文献:

3.Cell:重大突破!首次鉴定出抑制RAS癌基因的小分子

Byron DeLaBarre,Liang Tong. An allosteric mechanism for potent inhibition of

RAS基因在30%以上的人类癌症中发生突变,而且代表着药物开发者最为广受欢迎的癌症靶标之一。然而,由于RAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋,这一目标一直难以实现。在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院、斯克利普癌症斯研究所、阿尔伯特-爱因斯坦医学院和纽约结构生物学中心的研究人员鉴定出一种靶向这种重要的癌基因的新机制。相关研究结果发表在2016年4月21日那期Cell期刊上。论文通信作者是西奈山伊坎医学院肿瘤学教授E.PremkumarReddy博士。

human ATP-citrate lyase.

在这项研究中,研究人员鉴定出首个小分子能够同时抑制RAS癌基因激活的不同信号通路。这个被称作rigosertib或ON01910.Na的小分子作为一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂发挥作用,阻止RAS与将正常细胞变成癌细胞的信号蛋白相结合。研究人员开展结构学实验,证实了rigosertib的这个作用机制,并且证实这种靶向作用机制有潜力用于治疗几种由RAS癌基因驱动的癌症。

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